Doplňková léčba kariprazinem pro dospělé s poruchou pozornosti/hyperaktivitou (ADHD)

Podle kanadských směrnic ADHD Practice Guidelines jsou psychostimulancia preferovanou léčbou ADHD, zejména u jedinců, kteří vyžadují neodkladnou péči. Konkrétně jsou dlouhodobě působící psychostimulancia považována za farmakologickou léčbu první linie ADHD. Dlouhodobě působící psychostimulancia využívající mechanismy postupného uvolňování poskytují prodloužené trvání denní úlevy od symptomů kromě celkového snížení symptomů ADHD, které jsou udržovány v průběhu času. Dlouhodobě působící psychostimulancia minimalizují některá omezení psychostimulancií s okamžitým uvolňováním, včetně: vrcholových a nejnižších účinků, suboptimální doby trvání účinku, zvýšeného odklonu a nedodržování v důsledku více dávek.

V souladu s těmito pokyny mohou lékaři kombinovat psychostimulancia s jinými léky, pokud je to považováno za nutné. U složitých případů jsou psychostimulancia samotná často nedostačující pro zmírnění oslabujících účinků ADHD, a proto jsou předepisována ve spojení s jinými psychotropními léky zaměřenými na reziduální symptomy spojené s ADHD. Antipsychotika byla považována za vhodná jako doplňková léčiva, zejména pro zvládání reaktivně-impulzivního chování, neurologických tiků a/nebo bipolární poruchy. Studie ukazují, že většina dospělých případů ADHD, které nebyly v dětství diagnostikovány nebo neléčeny, má za následek použití doplňkové medikace v dospělosti ke zvýšení účinků psychostimulancia. V důsledku toho navrhujeme, že doplňková léčba cariprazinem, atypickým antipsychotikem, zvýší účinnost standardní léčby ADHD dlouhodobě působícím psychostimulanciem u podskupiny populace, která dosáhla malé nebo žádné odpovědi na samotná psychostimulancia.

Cariprazin je atypické antipsychotikum, jehož účinnou látkou je kariprazin hydrochlorid (HCl). Je to parciální agonista dopaminového D3/D2 receptoru s vyšší afinitou k D3 receptorům, jak bylo prokázáno ve studiích in vitro i in vivo. Byl schválen FDA v roce 2015 pro akutní léčbu mánie/smíšených epizod spojených s bipolární poruchou I u dospělých a pro léčbu schizofrenie. Zkoumá se také jeho použití při léčbě velké depresivní poruchy. Kapsle kariprazinu jsou určeny k perorálnímu podání a měly by být skladovány při teplotě 20–25 °C. Každá tvrdá želatinová tobolka obsahuje bílý až téměř bílý prášek cariprazin HCl, což odpovídá buď 1,5, 3, 4,5 nebo 6 mg kariprazinové báze.

Celková účinnost a snášenlivost kariprazinu se zdá být dobrá navzdory některým nežádoucím účinkům včetně akatizie, nespavosti, bolesti hlavy a přírůstku hmotnosti. Většina studií však uvádí, že nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné. Před diskusí o mechanismu účinku kariprazinu a jeho užitečnosti v této studii nejprve uvádíme stručný přehled přenosu dopaminu a jeho význam pro ADHD.

Dopaminové (DA) neurony se podílejí na získávání a posilování učení, o němž se předpokládá, že je částečně udržován prostřednictvím mezolimbického dopaminergního systému, s projekcemi z ventrální tegmentální oblasti (VTA) do oblastí, jako je nucleus accumbens (NAc). DAergické neurony ve středním mozku jsou hlavním zdrojem neurotransmiteru (NT) a zprostředkovávají širokou škálu mozkových funkcí a behaviorálních procesů, jako je dobrovolný pohyb, nálada, odměna, závislost a stres. Kromě VTA se dopaminové neurony exprimující receptory D1 a D2 typicky nacházejí v NAc, substantia nigra (SN), striatu a hippocampu.

DA neurony vykazují dva stavy aktivity, které zprostředkovávají samostatné aspekty chování. Fázické uvolňování DA aktivuje hlavně receptory D1, zatímco tonické uvolňování DA aktivuje hlavně receptory D2 s vyšší afinitou. Předpokládá se, že fázová aktivita usnadňuje získávání odměny za podnět a získávání pobídkového nápadnosti, zatímco tonická aktivita se podílí na inhibici odezvy a flexibilitě chování. Bylo ukázáno, že stimulace D2 receptoru působí v protikladu k D1 receptorům při regulaci substrátů downstream od cyklického adenosinmonofosfátu (AMP). Kromě toho se zdá, že funkce receptoru D2 hraje kritickou roli při udržování funkcí odměny prostřednictvím NAc, jak naznačují farmakologické studie. Nedávná zjištění také naznačují, že fázové uvolňování DA řídí rychlou aktivaci neuronů D2, což naznačuje, že některé z behaviorálních účinků fázového uvolňování mohou být částečně zprostředkovány signalizací D2.

Byla vyslovena hypotéza, že dráha D1 se podílí na podpoře odpovědí odměny, zatímco dráha D2 může zprostředkovat opačnou odpověď. Fázové události DA jsou také navrženy tak, aby naznačovaly důležitost naučených podnětů prediktivních odměn, které řídí motivované chování. Kromě toho jsou receptory D3 (D3R), receptor podobný D2, přítomny ve vysoké hustotě ve ventrálním striatu, což je průřez neuronovými sítěmi zapojenými do procesů odměňování, motivace a rozhodování, a předpokládá se, že jsou tonicky obsazený endogenní DA. Vzhledem k projekcím do/z prefrontálního kortexu může být abnormální aktivita na těchto receptorech potenciálním markerem prefrontálních deficitů, které jsou základem komorbidity mezi ADHD a depresí a často přispívají k rezistenci na léčbu u podskupiny populace. Předpokládá se tedy, že kariprazin působí působením antagonistických účinků inhibicí vazby plného agonisty DA.

Bylo zjištěno, že kariprazin je mezi antipsychotiky jedinečný ve své schopnosti zvyšovat hladiny dopaminergního D3R v oblastech mozku bohatých na D3R po chronické léčbě. Přesný mechanismus účinku, který je základem účinků kariprazinu, nebyl plně objasněn. Zimnisky a kol. (2013) zjistili, že u myší s knockoutem D3R kariprazin prokázal ochranné účinky na kognitivní funkce závislé na D3R. Kromě toho Duric et al. (2017) nedávno uvedli, že kariprazin významně zmírnil chronické nepředvídatelné chování podobné anhedonii vyvolané stresem u myší divokého typu. Tento účinek nebyl pozorován u D3R knockout myší, což naznačuje, že aktivita je závislá na D3R.

To je významné, protože u ADHD byly pozorovány změny v obvodech odměny, zejména zahrnující prefrontální kůru. Konkrétně studie neurotransmiterů odhalily abnormality v DA a norepinefrinové (NE) signalizaci u ADHD. Aktivita DA a NE je spojena s mnoha funkcemi prefrontálního kortexu, včetně těch, které se podílejí na systému kontroly pozornosti, získávání odměn a udržování a udržování hedonického tónu. Další zajímavý je vztah serotoninu (5-HT) k DA a NE, protože se předpokládá, že 5-HT snižuje aktivitu DA a NE prostřednictvím vazby 5-HT na receptory 5-HT2a a 5-HT2c. Zdá se, že při nižších dávkách je kariprazin považován za částečného agonistu DA receptoru, což může sloužit ke zvýšení striatální DA aktivity, a tím zlepšit fungování aberantního systému odměňování u jedinců s ADHD. Ve vyšších dávkách cariprazin, stejně jako většina antipsychotik, působí jako antagonista DA receptoru, čímž dále snižuje aktivitu DA. Teoreticky by vyšší dávky kariprazinu neměly zlepšit příznaky ADHD.

DA teorie ADHD uvádí, že ADHD je výsledkem deficitů DA, konkrétně snížené aktivity ve frontálním kortexu a striatu, a je podporována řadou farmakologických a zobrazovacích studií. Vzhledem k úloze tohoto předpokládaného deficitu při udržování odměny a konkrétně v hédonickém tonusu u pacientů s ADHD může mít doplňková léčba kariprazinem v nízké dávce, agonistou D2/D3R, schopnost zvýšit aktivitu DA ve frontálním kortexu a ventrálním striatu a pomoci zmírnit dysfunkce odměňovacích obvodů u komplexních a těžkých pacientů s ADHD. Pro tuto studii nás zvláště zajímá potenciální účinek doplňkové nízké dávky kariprazinu při léčbě ADHD s nebo bez komorbidit u jedinců, kteří měli nedostatečnou odpověď na samotná psychostimulancia. Zkouška bude provedena v souladu s protokolem, pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) a s platnými regulačními požadavky Health Canada. Při náboru účastníků, hlášení nežádoucích účinků a při sběru, správě a analýze dat po dobu trvání studie budou dodržovány standardní operační postupy specifické pro dané místo (SOP) pro provádění klinických studií.

Účastníci studie (N = 15) s primární diagnózou ADHD pomocí kritérií diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM)-5, s nebo bez komorbidních sekundárních onemocnění, kteří splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení, jsou způsobilí pro vstup do studie. Rozhodli jsme se přiřadit 10 potenciálních pacientů jako počet požadovaných dokončení (N = 10). Vzhledem k tomu, že míra předčasného ukončení s úpravou dávky se odhaduje na přibližně 33 procent, zapíšeme k dokončení studie celkem 15 účastníků.

Všem účastníkům bude přiděleno identifikační číslo účastníka, aby byla zachována důvěrnost pacienta. Pro každého účastníka budou vytvořeny pořadače pomocí jeho jedinečného ID účastníka specifického pro studii, aby bylo možné ukládat a udržovat zdrojové dokumenty podle čísla návštěvy po celou dobu trvání studie. Fyzické pořadače budou uloženy v uzamčené výzkumné kanceláři na místě. Zdrojové dokumenty související i nesouvisející s aktuální studií budou rovněž uloženy elektronicky v systému elektronických lékařských záznamů vyhovujícím standardu PHIPA. Všechny zdrojové dokumenty budou deidentifikovány a budou identifikovatelné pouze členům studijního personálu prostřednictvím dokumentu chráněného heslem, který obsahuje jména účastníků a jejich odpovídající ID účastníků. Údaje o účastnících budou vloženy do softwaru pro statistickou analýzu (SPSS) pomocí jedinečných ID účastníků, aby byla zachována důvěrnost pacienta. Zkoušející studie povolí monitorování, audity, IRB/IEC přezkoumání a regulační inspekce a umožní přímý přístup ke zdrojovým datům a dokumentům.

Statistický plán Pro vyhodnocení účinnosti doplňkového kariprazinu (1,5 – 3 mg, denně) v léčbě ADHD s komorbiditami nebo bez nich bude každý účastník fungovat jako jeho vlastní kontrola (v rámci návrhu subjektu) a bude hodnocen na základě pre -reakce na léčbu a po léčbě na primární a sekundární ukazatele výsledku. Výzkumná otázka zní takto: Zlepšuje léčba doplňkovým kariprazinem symptomy ADHD u účastníků, kteří užívají stabilní dávku svého psychostimulancia a ještě nedosáhli remise? H0 Doplňková léčba kariprazinem nezlepšuje příznaky ADHD. H1 Doplňková léčba kariprazinem zlepšuje symptomy ADHD u ambulantních pacientů, kteří jsou na stabilní dávce stávajícího psychostimulancia a dosud nedosáhli remise.

K zodpovězení výzkumné otázky bude proveden t-test mezi subjekty, aby se porovnaly výchozí hodnoty a celkové skóre po léčbě na primární měření ADHD.

Sekundární analýzy budou využívat řadu t-testů v rámci jednotlivých subjektů k vyhodnocení vztahu mezi kognicemi, energií a motivací a hédonickým tonusem na začátku ve srovnání s 8týdenní post-léčbou s doplňkovým kariprazinem. V tuto chvíli nejsou žádné plány na prozatímní analýzu. Nebudou prováděny žádné farmakokinetické analýzy.

Kromě statistických analýz testujících významnost absolutní změny v celkových skóre bude hodnocena odezva nebo remise na primární výsledek měření ADHD. Všechny parametrické testy budou dvoustranné a budou prováděny na úrovni 5 procent alfa. Popisná statistika bude poskytnuta hodnocením celkového skóre a změn od výchozí hodnoty v celkovém skóre všech použitých měření. Budou shrnuta data založená na pozorovaných případech a posledním přeneseném pozorování. Celkově bude bezpečnost a snášenlivost kariprazinu u účastníků s ADHD hodnocena na základě změn oproti výchozí hodnotě ve fyzikálním vyšetření, výsledků klinických laboratorních testů a vitálních funkcí. Bezpečnostní analýzy budou prezentovány pomocí deskriptivních statistik, tabulek četností a případně grafických prezentací.