用 Cariprazine 辅助治疗注意力缺陷/多动障碍成人 (ADHD)

根据加拿大 ADHD 实践指南，精神兴奋剂是 ADHD 的首选治疗方法，特别是对于需要紧急护理的个人。 具体来说，长效精神兴奋剂被认为是 ADHD 的一线药物治疗。 利用持续释放机制，长效精神兴奋剂除了随着时间的推移维持 ADHD 症状的总体减少之外，还提供延长的每日症状缓解持续时间。 长效精神兴奋剂最大限度地减少了速释精神兴奋剂的一些局限性，包括：峰谷效应、次优作用持续时间、增加的转移可能性以及由于多次剂量导致的不依从性。

根据这些指南，临床医生可以在认为必要时将精神兴奋剂与其他药物联合使用。 对于复杂的病例，单独使用精神兴奋剂通常不足以改善 ADHD 的衰弱效应，因此与其他针对 ADHD 相关残留症状的精神药物一起开处方。 抗精神病药物被认为适合作为辅助药物，特别是用于控制反应性冲动行为、神经性抽动和/或双相情感障碍。 研究表明，大多数在儿童时期未确诊或未治疗的成人 ADHD 病例导致在成年期使用辅助药物来增强精神兴奋剂的作用。 因此，我们建议使用非典型抗精神病药物卡利拉嗪进行辅助治疗，将增强标准 ADHD 治疗与长效精神兴奋剂在仅对精神兴奋剂几乎没有反应的人群中的疗效。

Cariprazine 是一种非典型抗精神病药，其活性成分是盐酸卡利拉嗪 (Cariprazine)。 它是一种多巴胺 D3/D2 受体部分激动剂，对 D3 受体具有更高的亲和力，这在体外和体内研究中均得到证实。 它于 2015 年被 FDA 批准用于急性治疗成人双相 I 型障碍相关的躁狂症/混合发作以及治疗精神分裂症。 它在治疗重度抑郁症方面的用途也正在探索中。 Cariprazine 胶囊拟用于口服给药，应储存在 20-25 °C 之间。 每个硬明胶胶囊含一种白色至类白色粉末的盐酸卡利拉嗪，它相当于 1.5，3，4.5，或 6 mg 卡利拉嗪碱。

尽管有一些不良事件，包括静坐不能、失眠、头痛和体重增加，卡利拉嗪的总体疗效和耐受性似乎很好。 然而，大多数研究报告不良事件为轻度至中度。 在讨论 cariprazine 的作用机制及其在本研究中的效用之前，我们首先对多巴胺传递及其与 ADHD 的相关性进行简要回顾。

多巴胺 (DA) 神经元参与习得和强化学习，被认为部分通过中脑边缘多巴胺能系统维持，从腹侧被盖区 (VTA) 投射到伏隔核 (NAc) 等区域。 中脑中的 DAergic 神经元是神经递质 (NT) 的主要来源，并调节广泛的大脑功能和行为过程，例如随意运动、情绪、奖赏、成瘾和压力。 除了 VTA 之外，表达 D1 和 D2 受体的多巴胺神经元通常存在于 NAc、黑质 (SN)、纹状体和海马体中。

DA 神经元表现出两种活动状态，它们介导行为的不同方面。 阶段性 DA 释放主要激活 D1 受体，而强直性 DA 释放主要激活更高亲和力的 D2 受体。 阶段性活动被认为有助于获得提示奖励和获得激励显着性，而强直活动则涉及反应抑制和行为灵活性。 已显示 D2 受体刺激作用与 D1 受体相反，调节环磷酸腺苷 (AMP) 下游的底物。 此外，药理学研究表明，D2 受体功能似乎在通过 NAc 维持奖赏功能方面发挥着关键作用。 最近的研究结果还表明，阶段性 DA 释放驱动 D2 神经元的快速激活，表明阶段性释放的一些行为影响可能部分由 D2 信号介导。

据推测，D1 通路参与促进奖励反应，而 D2 通路可能介导相反的反应。 还提出了阶段性 DA 事件，以表明学习的奖励预测线索对驱动动机行为的重要性。 此外，D3 受体 (D3R)，一种 D2 样受体，以高密度存在于腹侧纹状体中，腹侧纹状体是参与奖励、动机和决策过程的神经网络的横截面，被认为是被内源性 DA 占据。由于前额叶皮层的投射，这些受体的异常活动可能是前额叶缺陷的潜在标志，前额叶缺陷是 ADHD 和抑郁症之间共病的基础，并且经常导致人群中的治疗抵抗。 因此假定卡利拉嗪通过抑制完全激动剂 DA 的结合而发挥拮抗剂样作用。

Cariprazine 被发现在抗精神病药物中是独一无二的，因为它能够在长期治疗后增加富含 D3R 的大脑区域中的多巴胺能 D3R 水平。 卡利拉嗪作用的确切作用机制尚未完全阐明。 Zimnisky 等人。 (2013) 发现，在 D3R 基因敲除小鼠中，卡利拉嗪表现出 D3R 依赖性对认知功能的保护作用。 此外，Duric 等人。 (2017) 最近报道说，卡利拉嗪显着减轻了野生型小鼠慢性不可预知的应激诱导的快感缺乏样行为。 在 D3R 敲除小鼠中未观察到这种效应，表明该活性取决于 D3R。

这很重要，因为已经在 ADHD 中观察到奖励回路的改变，特别是涉及前额叶皮层的改变。 具体而言，神经递质研究揭示了 ADHD 中 DA 和去甲肾上腺素 (NE) 信号的异常。 DA 和 NE 活动与许多前额叶皮层功能相关，包括那些涉及注意力控制系统、奖赏获得和维持以及享乐音调维持的功能。 更令人感兴趣的是血清素 (5-HT) 与 DA 和 NE 的关系，因为假设 5-HT 通过 5-HT 分别与 5-HT2a 和 5-HT2c 受体结合来降低 DA 和 NE 活性。 似乎在较低剂量下，卡利拉嗪被认为是 DA 受体部分激动剂，可用于增加纹状体 DA 活性，从而改善 ADHD 患者的异常奖赏系统功能。 在较高剂量下，卡利拉嗪与大多数抗精神病药一样，起到 DA 受体拮抗剂的作用，从而进一步降低 DA 活性。 理论上，较高剂量的卡利拉嗪不应改善 ADHD 症状。

ADHD 的 DA 理论指出 ADHD 是由 DA 缺陷引起的，特别是额叶皮层和纹状体活动降低，并得到各种药理学和影像学研究的支持。 鉴于这种假设的缺陷在奖赏维持中的作用，特别是在 ADHD 患者的享乐基调中的作用，低剂量卡比拉嗪（一种 D2/D3R 激动剂）的辅助治疗可能具有提高额叶皮层和腹侧纹状体中 DA 活性的能力，并有助于减弱复杂和严重的 ADHD 患者的奖赏回路功能障碍。 对于本研究，我们特别感兴趣的是辅助低剂量卡利拉嗪在治疗 ADHD 伴或不伴合并症的潜在作用，这些个体对单独的精神兴奋剂反应不足。 该试验将按照方案、良好临床实践 (GCP) 指南和适用的加拿大卫生部监管要求进行。 在整个研究期间，将遵循用于进行临床试验的特定地点标准操作程序 (SOP) 来招募参与者、不良事件报告以及数据的收集、管理和分析。

使用精神障碍诊断和统计手册 (DSM)-5 标准初步诊断为 ADHD 的研究人群参与者 (N = 15)，有或没有合并的继发性疾病，符合所有其他纳入/排除标准，有资格进入学习。 我们选择分配 10 名潜在患者作为所需完成者的数量 (N = 10)。 鉴于剂量调整后的辍学率估计约为 33%，我们将招募总共 15 名参与者来完成研究。

所有参与者都将分配一个参与者识别号，以维护患者的机密性。 将为每个参与者创建活页夹，使用他们唯一的特定于研究的参与者 ID，以便在整个研究期间根据访问次数存储和维护源文件。 物理粘合剂将储存在该站点上锁的研究办公室中。 与当前研究相关和无关的源文件也将以电子方式存储在符合 PHIPA 标准的电子病历系统中。 所有源文件都将被去识别化，并且只有研究人员才能通过包含参与者姓名及其相应参与者 ID 的受密码保护的文件识别身份。 参与者数据将使用唯一的参与者 ID 输入到统计分析软件 (SPSS) 中，以维护患者的机密性。 研究调查员将允许与试验相关的监测、审计、IRB/IEC 审查和监管检查，提供对源数据和文件的直接访问。

统计计划 为了评估辅助卡利拉嗪（1.5 - 3 mg，每日）治疗伴有或不伴有合并症的 ADHD 的疗效，每位参与者将作为他/她自己的对照（受试者内设计），并将根据预- 对主要和次要结果测量的治疗和治疗后反应。 研究问题如下：使用稳定剂量的精神兴奋剂但尚未达到缓解的参与者使用卡利拉嗪辅助治疗是否会改善 ADHD 症状？ H0 用卡利拉嗪辅助治疗不会改善 ADHD 症状。 H1 卡利拉嗪的辅助治疗可改善门诊患者的 ADHD 症状，这些患者使用稳定剂量的现有精神兴奋剂且尚未达到缓解。

为了回答研究问题，将进行受试者内 t 检验，以比较主要 ADHD 测量的基线和治疗后总分。

二级分析将采用一系列受试者内 t 检验来评估基线时认知、能量和动机与享乐基调之间的关系，与 8 周的辅助卡利拉嗪治疗后相比。 目前没有进行中期分析的计划。 将不进行药代动力学分析。

除了统计分析测试总分绝对变化的显着性之外，还将评估主要 ADHD 结果测量的反应或缓解。 所有参数测试都将是双尾的，并在 5% 的 alpha 水平下执行。 描述性统计数据将通过对总分的评估以及所使用的所有措施的总分相对于基线的变化来提供。 将总结基于观察到的病例和上次观察结转的数据。 总体而言，卡利拉嗪在 ADHD 参与者中的安全性和耐受性将通过身体检查、临床实验室测试结果和生命体征相对于基线的变化进行评估。 安全分析将酌情通过描述性统计、频率表和图形表示的方式呈现。