Tilläggsbehandling med kariprazin för vuxna med uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitetsstörning (ADHD)

Enligt de kanadensiska riktlinjerna för ADHD-praxis är psykostimulantia den föredragna behandlingen av ADHD, särskilt för individer som behöver akut vård. Specifikt anses långverkande psykostimulanter vara den första linjens farmakologiska behandling för ADHD. Genom att använda mekanismer för fördröjd frisättning ger långverkande psykostimulanter en förlängd varaktighet av daglig symtomlindring utöver den totala minskningen av ADHD-symtom som bibehålls över tiden. Långverkande psykostimulerande medel minimerar flera av begränsningarna för psykostimulantia med omedelbar frisättning, inklusive: toppeffekter, suboptimal verkningslängd, ökad avledningspotential och icke-vidhäftning på grund av flera doser.

I enlighet med dessa riktlinjer kan läkare kombinera psykostimulantia med andra läkemedel när det bedöms nödvändigt. För komplexa fall är psykostimulantia enbart ofta otillräckliga för att lindra de försvagande effekterna av ADHD och ordineras därför tillsammans med andra psykotropa läkemedel riktade mot de kvarvarande symtomen associerade med ADHD. Antipsykotika har ansetts lämpliga som tilläggsläkemedel, särskilt för hantering av reaktivt-impulsiva beteenden, neurologiska tics och/eller bipolär sjukdom. Studier visar att de flesta vuxna fall med ADHD som var odiagnostiserade eller obehandlade i barndomen resulterar i användning av tilläggsmedicin i vuxen ålder för att förstärka effekterna av det psykostimulerande medlet. Som ett resultat föreslår vi att tilläggsbehandling med kariprazin, ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel, kommer att öka effekten av standardbehandling med ADHD med ett långtidsverkande psykostimulerande medel i en delmängd av befolkningen som uppnådde lite eller inget svar på enbart psykostimulantia.

Cariprazin är ett atypiskt antipsykotiskt medel där den aktiva ingrediensen är kariprazinhydroklorid (HCl). Det är en partiell dopamin D3/D2-receptoragonist, med högre affinitet för D3-receptorer, vilket visats i både in vitro- och in vivo-studier. Det godkändes av FDA 2015 för akut behandling av mani/blandade episoder associerade med bipolär störning I hos vuxna och för behandling av schizofreni. Dess användning undersöks också vid behandling av egentlig depression. Cariprazin-kapslar är avsedda för oral administrering och bör förvaras mellan 20-25 °C. Varje hård gelatinkapsel innehåller ett vitt till benvitt pulver av kariprazin HCl, vilket motsvarar antingen 1,5, 3, 4,5 eller 6 mg kariprazinbas.

Den totala effekten och tolerabiliteten av kariprazin verkar vara god trots vissa biverkningar inklusive akatisi, sömnlöshet, huvudvärk och viktökning. De flesta studier rapporterade dock att biverkningarna var milda till måttliga. Innan vi diskuterar verkningsmekanismen för kariprazin och dess användbarhet i denna studie presenterar vi först en kortfattad översikt av dopaminöverföring och dess relevans för ADHD.

Dopamin (DA)-neuroner är involverade i förvärvande och förstärkningsinlärning som anses bibehållas delvis genom det mesolimbiska dopaminerga systemet, med projektioner från det ventrala tegmentala området (VTA) till regioner som nucleus accumbens (NAc). De DAergiska neuronerna i mellanhjärnan är huvudkällan till signalsubstansen (NT) och förmedlar ett brett utbud av hjärnfunktioner och beteendeprocesser såsom frivillig rörelse, humör, belöning, beroende och stress. Förutom VTA, finns dopaminneuroner som uttrycker D1- och D2-receptorer vanligtvis i NAc, substantia nigra (SN), striatum och hippocampus.

DA-neuronerna uppvisar två aktivitetstillstånd som förmedlar separata aspekter av beteende. Fasisk DA-frisättning aktiverar huvudsakligen D1-receptorer, medan tonisk DA-frisättning huvudsakligen aktiverar D2-receptorerna med högre affinitet. Fasisk aktivitet tros underlätta cue-reward förvärv och förvärv av incitamentframträdande, medan tonisk aktivitet är involverad i responshämning och beteendeflexibilitet. D2-receptorstimulering har visat sig agera i opposition till D1-receptorer vid reglering av substrat nedströms om cykliskt adenosinmonofosfat (AMP). Dessutom verkar D2-receptorfunktionen spela en avgörande roll i upprätthållandet av belöningsfunktioner via NAc som föreslagits av farmakologiska studier. Nya fynd indikerar också att fasisk DA-frisättning driver en snabb aktivering av D2-neuroner, vilket tyder på att några av beteendeeffekterna av fasisk frisättning delvis kan förmedlas av D2-signalering.

Det har antagits att D1-vägen är involverad i att främja belöningssvar medan D2-vägen kan förmedla det motsatta svaret. Fasiska DA-händelser föreslås också för att indikera vikten av inlärda belöningsprediktiva signaler som driver motiverat beteende. Dessutom är D3-receptorer (D3R), en D2-liknande receptor, närvarande i hög densitet i det ventrala striatum, som är ett tvärsnitt av neurala nätverk involverade i processer för belöning, motivation och beslutsfattande, och tros vara toniskt upptagen av endogen DA. På grund av projektionerna till/från den prefrontala cortex kan onormal aktivitet vid dessa receptorer vara en potentiell markör för prefrontala underskott, vilket ligger till grund för komorbiditeten mellan ADHD och depression och ofta bidrar till behandlingsresistens i en undergrupp av befolkningen. Cariprazin antas därför verka genom att utöva antagonistliknande verkan genom att hämma bindningen av den fullständiga agonisten DA.

Cariprazin visade sig vara unikt bland antipsykotika i sin förmåga att öka dopaminerga D3R-nivåer i D3R-rika hjärnregioner efter kronisk behandling. De exakta verkningsmekanismerna bakom kariprazins effekter har inte klarlagts helt. Zimnisky et al. (2013) fann att i D3R knockoutmöss visade kariprazin D3R-beroende skyddande effekter på kognitiv funktion. Dessutom har Duric et al. (2017) rapporterade nyligen att kariprazin signifikant försvagade kroniskt oförutsägbart stressinducerat anhedoniliknande beteende hos vildtypsmöss. Denna effekt observerades inte hos D3R knockoutmöss, vilket tyder på att aktiviteten är beroende av D3R.

Detta är signifikant eftersom förändringar i belöningskretsar, särskilt som involverar den prefrontala cortex, har observerats vid ADHD. Specifikt har neurotransmittorstudier avslöjat abnormiteter i DA och noradrenalin (NE) signalering vid ADHD. DA- och NE-aktivitet är förknippade med många prefrontala cortexfunktioner, inklusive de som är involverade i uppmärksamhetskontrollsystemet, belönar förvärv och underhåll och underhåll av hedontonus. Av ytterligare intresse är förhållandet mellan serotonin (5-HT) till DA och NE eftersom 5-HT antas minska DA- och NE-aktiviteten genom 5-HT-bindning till 5-HT2a- respektive 5-HT2c-receptorerna. Det verkar som att vid lägre doser anses kariprazin vara en partiell DA-receptoragonist, vilket kan tjäna till att öka striatal DA-aktivitet och därigenom förbättra avvikande belöningssystemsfunktion hos individer med ADHD. Vid högre doser fungerar kariprazin, liksom de flesta antipsykotika, som en DA-receptorantagonist, vilket ytterligare minskar DA-aktiviteten. I teorin borde högre doser av kariprazin inte förbättra ADHD-symptomen.

DA-teorin om ADHD säger att ADHD är ett resultat av DA-brist, specifikt sänkt aktivitet i frontala cortex och striatum, och stöds av en mängd olika farmakologiska studier och avbildningsstudier. Med tanke på rollen av detta hypotesmässiga underskott i belöningsunderhåll och specifikt i hedonisk ton bland ADHD-patienter, kan tilläggsbehandling med lågdos kariprazin, en D2/D3R-agonist, ha förmågan att höja DA-aktiviteten i frontal cortex och ventral striatum och hjälpa till att dämpa dysfunktion av belöningskretsen hos patienter med komplex och svår ADHD. För den aktuella studien är vi särskilt intresserade av den potentiella effekten av tillägg lågdos kariprazin vid behandling av ADHD med eller utan komorbiditeter för individer som har haft otillräckligt svar på enbart psykostimulantia. Försöket kommer att genomföras i enlighet med protokollet, riktlinjer för god klinisk praxis (GCP) och med tillämpliga lagstadgade krav från Health Canada. Platsspecifika standardförfaranden (SOP) för att genomföra kliniska prövningar kommer att följas för rekrytering av deltagare, rapportering av biverkningar och för insamling, hantering och analys av data under hela studiens varaktighet.

Studiepopulationsdeltagare (N = 15) med en primär diagnos av ADHD med hjälp av diagnostiska och statistiska manualer för psykiska störningar (DSM)-5 kriterier, med eller utan komorbida sekundära sjukdomar, som uppfyller alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är kvalificerade för inträde i studie. Vi har valt att tilldela 10 potentiella patienter som antalet önskade fullföljare (N = 10). Med tanke på att bortfallet med dosjustering uppskattas till cirka 33 procent kommer vi att registrera totalt 15 deltagare för att genomföra studien.

Alla deltagare kommer att tilldelas ett deltagaridentifikationsnummer för att upprätthålla patientens konfidentialitet. Pärmar kommer att skapas för varje deltagare med deras unika studiespecifika deltagar-ID för att lagra och underhålla källdokument enligt besöksnumret under hela studiens varaktighet. Fysiska pärmar kommer att förvaras i ett låst forskningskontor på platsen. Källdokument både relaterade till och inte relaterade till den aktuella studien kommer också att lagras elektroniskt i ett PHIPA-kompatibelt elektroniskt journalsystem. Alla källdokument kommer att avidentifieras och kommer endast att vara identifierbara för medlemmar av studiepersonalen genom ett lösenordsskyddat dokument som innehåller deltagarnas namn och deras motsvarande deltagar-ID. Deltagardata kommer att matas in i programvaran för statistisk analys (SPSS) med hjälp av de unika deltagar-ID:n för att upprätthålla patientens konfidentialitet. Studiens utredare kommer att tillåta försöksrelaterad övervakning, revisioner, IRB/IEC-granskning och myndighetsinspektion(er), vilket ger direkt tillgång till källdata och dokument.

Statistisk plan För att utvärdera effekten av tilläggskariprazin (1,5 - 3 mg, dagligen) vid behandling av ADHD med eller utan komorbiditeter, kommer varje deltagare att fungera som sin egen kontroll (design inom försökspersoner) och kommer att utvärderas baserat på preliminära sjukdomar. -behandlings- och efterbehandlingssvar på de primära och sekundära utfallsmåtten. Forskningsfrågan är följande: Förbättrar behandling med tilläggscariprazin ADHD-symtom hos deltagare som står på en stabil dos av sitt psykostimulerande medel som ännu inte uppnått remission? H0 Tilläggsbehandling med kariprazin förbättrar inte ADHD-symptomen. H1 Tilläggsbehandling med kariprazin förbättrar symtomen på ADHD hos polikliniska patienter som är på en stabil dos av ett befintligt psykostimulerande medel och ännu inte uppnått remission.

För att besvara forskningsfrågan kommer ett t-test inom försökspersoner att utföras för att jämföra baseline och totalpoäng efter behandling på det primära ADHD-måttet.

Sekundära analyser kommer att använda en serie t-tester inom försökspersonerna för att utvärdera sambandet mellan kognition, energi och motivation, och hedonisk tonus vid baslinjen jämfört med efterbehandling på 8 veckor med tilläggscariprazin. Det finns inga planer på interimsanalys i nuläget. Inga farmakokinetiska analyser kommer att göras.

Respons eller remission på det primära ADHD-resultatmåttet kommer att bedömas, förutom statistiska analyser som testar signifikans av absolut förändring i totalpoäng. Alla parametriska tester kommer att vara 2-tailed och utföras på 5 procent alfanivå. Beskrivande statistik kommer att tillhandahållas genom bedömningar av totalpoängen och förändringar från baslinjen i totalpoängen för alla använda mått. Data baserade på observerade fall och senaste observation som överförts kommer att sammanfattas. Sammantaget kommer säkerheten och toleransen för kariprazin hos deltagare med ADHD att bedömas genom förändringar från baslinjen vid fysisk undersökning, kliniska laboratorietestresultat och vitala tecken. Säkerhetsanalyser kommer att presenteras med hjälp av beskrivande statistik, frekvenstabeller och vid behov grafiska presentationer.