Zusatzbehandlung mit Cariprazin für Erwachsene mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)

Gemäß den kanadischen ADHS-Praxisrichtlinien sind Psychostimulanzien die bevorzugte Behandlung von ADHS, insbesondere für Personen, die dringend Pflege benötigen. Insbesondere langwirksame Psychostimulanzien gelten als pharmakologische Erstlinienbehandlung für ADHS. Durch die Verwendung von Mechanismen mit verzögerter Freisetzung bieten lang wirkende Psychostimulanzien eine verlängerte Dauer der täglichen Symptomlinderung zusätzlich zu einer allgemeinen Verringerung der ADHS-Symptome, die im Laufe der Zeit aufrechterhalten werden. Lang wirkende Psychostimulanzien minimieren mehrere der Einschränkungen von Psychostimulanzien mit sofortiger Freisetzung, einschließlich: Peak-Trough-Effekte, suboptimale Wirkungsdauer, erhöhtes Ablenkungspotential und Nichteinhaltung aufgrund mehrerer Dosierungen.

In Übereinstimmung mit diesen Richtlinien können Ärzte Psychostimulanzien mit anderen Medikamenten kombinieren, wenn dies für notwendig erachtet wird. Bei komplexen Fällen sind Psychostimulanzien allein oft unzureichend, um die schwächenden Wirkungen von ADHS zu lindern, und werden daher in Verbindung mit anderen psychotropen Medikamenten verschrieben, die auf die mit ADHS verbundenen Restsymptome abzielen. Antipsychotika gelten als geeignete Zusatzmedikation, insbesondere zur Behandlung von reaktiv-impulsivem Verhalten, neurologischen Tics und/oder bipolaren Störungen. Studien zeigen, dass die meisten ADHS-Fälle bei Erwachsenen, die in der Kindheit nicht diagnostiziert oder behandelt wurden, im Erwachsenenalter zur Verwendung von Zusatzmedikamenten führen, um die Wirkung des Psychostimulans zu verstärken. Infolgedessen schlagen wir vor, dass die zusätzliche Behandlung mit Cariprazin, einem atypischen Antipsychotikum, die Wirksamkeit der Standard-ADHS-Behandlung mit einem lang wirkenden Psychostimulans in einer Untergruppe der Bevölkerung erhöht, die auf Psychostimulanzien allein nur wenig bis gar keine Reaktion erzielt.

Cariprazin ist ein atypisches Antipsychotikum, dessen Wirkstoff Cariprazinhydrochlorid (HCl) ist. Es ist ein partieller Dopamin-D3/D2-Rezeptor-Agonist mit einer höheren Affinität zu D3-Rezeptoren, wie in In-vitro- und In-vivo-Studien gezeigt wurde. Es wurde 2015 von der FDA für die akute Behandlung von Manie/gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung bei Erwachsenen und für die Behandlung von Schizophrenie zugelassen. Seine Verwendung wird auch bei der Behandlung von schweren depressiven Störungen untersucht. Cariprazin-Kapseln sind zur oralen Verabreichung bestimmt und sollten zwischen 20 und 25 °C gelagert werden. Jede Hartgelatinekapsel enthält ein weißes bis cremefarbenes Cariprazin-HCl-Pulver, das entweder 1,5, 3, 4,5 oder 6 mg Cariprazin-Base entspricht.

Die Gesamtwirksamkeit und Verträglichkeit von Cariprazin scheint gut zu sein, trotz einiger Nebenwirkungen wie Akathisie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Gewichtszunahme. Die meisten Studien berichteten jedoch, dass die unerwünschten Ereignisse leicht bis mittelschwer waren. Bevor wir den Wirkungsmechanismus von Cariprazin und seinen Nutzen in der vorliegenden Studie diskutieren, präsentieren wir zunächst einen kurzen Überblick über die Übertragung von Dopamin und seine Relevanz für ADHS.

Dopamin (DA)-Neuronen sind an Akquisitions- und Verstärkungslernen beteiligt, von denen angenommen wird, dass sie teilweise durch das mesolimbische dopaminerge System aufrechterhalten werden, mit Projektionen vom ventralen tegmentalen Bereich (VTA) zu Regionen wie dem Nucleus accumbens (NAc). Die DAergen Neuronen im Mittelhirn sind die Hauptquelle des Neurotransmitters (NT) und vermitteln ein breites Spektrum an Gehirnfunktionen und Verhaltensprozessen wie freiwillige Bewegung, Stimmung, Belohnung, Sucht und Stress. Zusätzlich zum VTA werden Dopaminneuronen, die D1- und D2-Rezeptoren exprimieren, typischerweise in NAc, Substantia nigra (SN), Striatum und Hippocampus gefunden.

Die DA-Neuronen weisen zwei Aktivitätszustände auf, die getrennte Verhaltensaspekte vermitteln. Die phasische DA-Freisetzung aktiviert hauptsächlich D1-Rezeptoren, während die tonische DA-Freisetzung hauptsächlich die D2-Rezeptoren mit höherer Affinität aktiviert. Es wird angenommen, dass phasische Aktivität den Erwerb von Hinweis-Belohnungen und den Erwerb von Anreizen erleichtert, während tonische Aktivität an der Reaktionshemmung und Verhaltensflexibilität beteiligt ist. Es wurde gezeigt, dass die D2-Rezeptorstimulation bei der Regulierung von Substraten stromabwärts von zyklischem Adenosinmonophosphat (AMP) gegen D1-Rezeptoren wirkt. Darüber hinaus scheint die D2-Rezeptorfunktion eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Belohnungsfunktionen über das NAc zu spielen, wie pharmakologische Studien vermuten lassen. Jüngste Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die phasische DA-Freisetzung eine schnelle Aktivierung von D2-Neuronen antreibt, was darauf hindeutet, dass einige der Verhaltenseffekte der phasischen Freisetzung teilweise durch D2-Signale vermittelt werden könnten.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der D1-Weg an der Förderung von Belohnungsreaktionen beteiligt ist, während der D2-Weg die entgegengesetzte Reaktion vermitteln könnte. Phasische DA-Ereignisse werden auch vorgeschlagen, um die Bedeutung erlernter belohnungsprädiktiver Hinweise anzuzeigen, die motiviertes Verhalten antreiben. Darüber hinaus sind D3-Rezeptoren (D3R), ein D2-ähnlicher Rezeptor, in hoher Dichte im ventralen Striatum vorhanden, das ein Querschnitt neuronaler Netzwerke ist, die an Prozessen der Belohnung, Motivation und Entscheidungsfindung beteiligt sind, und man nimmt an, dass dies der Fall ist tonisch besetzt von endogenem DA. Aufgrund der Projektionen zum/vom präfrontalen Kortex kann eine abnormale Aktivität an diesen Rezeptoren ein potenzieller Marker für präfrontale Defizite sein, die der Komorbidität zwischen ADHS und Depression zugrunde liegen und häufig zur Behandlungsresistenz in einer Untergruppe der Bevölkerung beitragen. Es wird daher angenommen, dass Cariprazin wirkt, indem es Antagonisten-ähnliche Wirkungen ausübt, indem es die Bindung des vollständigen Agonisten DA hemmt.

Cariprazin erwies sich als einzigartig unter den Antipsychotika in seiner Fähigkeit, die dopaminergen D3R-Spiegel in D3R-reichen Gehirnregionen nach einer chronischen Behandlung zu erhöhen. Die genauen Wirkmechanismen, die den Wirkungen von Cariprazin zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Zimnisky et al. (2013) fanden heraus, dass Cariprazin bei D3R-Knockout-Mäusen D3R-abhängige Schutzwirkungen auf die kognitive Funktion zeigte. Außerdem haben Duric et al. (2017) berichteten kürzlich, dass Cariprazin chronisches, unvorhersehbares stressinduziertes Anhedonie-ähnliches Verhalten bei Wildtypmäusen signifikant abschwächte. Dieser Effekt wurde bei D3R-Knockout-Mäusen nicht beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Aktivität von D3Rs abhängt.

Dies ist von Bedeutung, da bei ADHS Veränderungen in der Belohnungsschaltung, insbesondere im präfrontalen Kortex, beobachtet wurden. Insbesondere Neurotransmitter-Studien haben Anomalien in der DA- und Noradrenalin (NE)-Signalübertragung bei ADHS aufgedeckt. DA- und NE-Aktivität sind mit vielen Funktionen des präfrontalen Kortex verbunden, einschließlich derjenigen, die am Aufmerksamkeitskontrollsystem, dem Erwerb von Belohnungen und der Aufrechterhaltung und Aufrechterhaltung des hedonischen Tonus beteiligt sind. Von weiterem Interesse ist die Beziehung von Serotonin (5-HT) zu DA und NE, da angenommen wird, dass 5-HT die DA- und NE-Aktivität durch 5-HT-Bindung an die 5-HT2a- bzw. 5-HT2c-Rezeptoren verringert. Es scheint, dass Cariprazin in niedrigeren Dosen als partieller DA-Rezeptor-Agonist angesehen wird, der dazu dienen kann, die striatale DA-Aktivität zu erhöhen und dadurch die anormale Funktion des Belohnungssystems bei Personen mit ADHS zu verbessern. Bei höheren Dosen wirkt Cariprazin wie die meisten Antipsychotika als DA-Rezeptorantagonist, wodurch die DA-Aktivität weiter reduziert wird. Theoretisch sollten höhere Dosen von Cariprazin die ADHS-Symptome nicht verbessern.

Die DA-Theorie von ADHS besagt, dass ADHS aus DA-Defiziten resultiert, insbesondere einer verringerten Aktivität im frontalen Cortex und Striatum, und wird durch eine Vielzahl von pharmakologischen und bildgebenden Studien gestützt. Angesichts der Rolle dieses hypothetischen Defizits bei der Aufrechterhaltung der Belohnung und insbesondere im hedonischen Tonus bei ADHS-Patienten kann eine Zusatzbehandlung mit niedrig dosiertem Cariprazin, einem D2/D3R-Agonisten, die Fähigkeit haben, die DA-Aktivität im frontalen Kortex und im ventralen Striatum zu erhöhen und zur Dämpfung beizutragen Dysfunktion der Belohnungsschaltung bei komplexen und schweren ADHS-Patienten. Für die vorliegende Studie interessieren wir uns besonders für die potenzielle Wirkung von niedrig dosiertem Cariprazin als Zusatz bei der Behandlung von ADHS mit oder ohne Komorbiditäten bei Personen, die auf Psychostimulanzien allein unzureichend angesprochen haben. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen von Health Canada durchgeführt. Standortspezifische Standard Operating Procedures (SOPs) für die Durchführung klinischer Studien werden für die Rekrutierung von Teilnehmern, die Meldung unerwünschter Ereignisse und für die Erfassung, Verwaltung und Analyse von Daten während der gesamten Dauer der Studie befolgt.

Studienpopulation Teilnehmer (N = 15) mit einer Primärdiagnose von ADHS unter Verwendung der diagnostischen und statistischen Kriterien des Manual of Mental Disorders (DSM)-5, mit oder ohne komorbide Sekundärerkrankungen, die alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, sind für die Aufnahme in die berechtigt lernen. Wir haben uns entschieden, 10 potenzielle Patienten als Anzahl der gewünschten Absolvierenden zuzuweisen (N = 10). Da die Dropout-Rate mit Dosisanpassung auf etwa 33 Prozent geschätzt wird, werden wir insgesamt 15 Teilnehmer für den Abschluss der Studie einschreiben.

Allen Teilnehmern wird eine Teilnehmer-Identifikationsnummer zugewiesen, um die Vertraulichkeit der Patienten zu wahren. Ordner werden für jeden Teilnehmer unter Verwendung seiner eindeutigen studienspezifischen Teilnehmer-ID erstellt, um Quelldokumente gemäß der Besuchsnummer während der gesamten Dauer der Studie zu speichern und zu pflegen. Physische Ordner werden in einem verschlossenen Forschungsbüro am Standort aufbewahrt. Quelldokumente, die sich sowohl auf die aktuelle Studie beziehen als auch nicht darauf beziehen, werden ebenfalls elektronisch in einem PHIPA-konformen elektronischen Krankenaktensystem gespeichert. Alle Quelldokumente werden anonymisiert und sind nur für Mitglieder des Studienpersonals durch ein passwortgeschütztes Dokument identifizierbar, das Teilnehmernamen und ihre entsprechenden Teilnehmer-IDs enthält. Die Teilnehmerdaten werden unter Verwendung der eindeutigen Teilnehmer-IDs in die statistische Analysesoftware (SPSS) eingegeben, um die Vertraulichkeit der Patienten zu wahren. Der Prüfer der Studie erlaubt studienbezogene Überwachung, Audits, IRB/IEC-Überprüfung und behördliche Inspektion(en) und bietet direkten Zugang zu Quelldaten und Dokumenten.

Statistischer Plan Um die Wirksamkeit von zusätzlichem Cariprazin (1,5–3 mg, täglich) bei der Behandlung von ADHS mit oder ohne Komorbiditäten zu bewerten, fungiert jeder Teilnehmer als seine/ihre eigene Kontrolle (intraindividuelles Design) und wird auf der Grundlage von Voruntersuchungen bewertet - Behandlungs- und Nachbehandlungsreaktionen auf die primären und sekundären Ergebnismaße. Die Forschungsfrage lautet wie folgt: Verbessert die Behandlung mit zusätzlichem Cariprazin die ADHS-Symptome bei Teilnehmern, die eine stabile Dosis ihres Psychostimulans erhalten und noch keine Remission erreicht haben? H0 Eine zusätzliche Behandlung mit Cariprazin verbessert die ADHS-Symptome nicht. H1 Die Zusatzbehandlung mit Cariprazin verbessert die Symptome von ADHS bei ambulanten Patienten, die eine stabile Dosis eines bestehenden Psychostimulans erhalten und noch keine Remission erreicht haben.

Um die Forschungsfrage zu beantworten, wird ein Innersubjekt-t-Test durchgeführt, um die Ausgangs- und Nachbehandlungs-Gesamtwerte für das primäre ADHS-Maß zu vergleichen.

Sekundäre Analysen werden eine Reihe von t-Tests innerhalb der Probanden verwenden, um die Beziehung zwischen Kognition, Energie und Motivation und dem hedonischen Tonus zu Beginn der Studie im Vergleich zur Nachbehandlung von 8 Wochen mit zusätzlichem Cariprazin zu bewerten. Derzeit sind keine Zwischenanalysen geplant. Es werden keine pharmakokinetischen Analysen durchgeführt.

Das Ansprechen oder die Remission des primären ADHS-Ergebnismaßes wird bewertet, zusätzlich zu statistischen Analysen, die die Signifikanz der absoluten Änderung der Gesamtpunktzahl testen. Alle parametrischen Tests sind zweiseitig und werden auf einem 5-Prozent-Alpha-Niveau durchgeführt. Deskriptive Statistiken werden durch Bewertungen für die Gesamtpunktzahl und Änderungen der Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswert für alle verwendeten Maßnahmen bereitgestellt. Daten basierend auf beobachteten Fällen und der letzten vorgetragenen Beobachtung werden zusammengefasst. Insgesamt wird die Sicherheit und Verträglichkeit von Cariprazin bei Teilnehmern mit ADHS anhand von Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei der körperlichen Untersuchung, den klinischen Labortestergebnissen und den Vitalzeichen beurteilt. Sicherheitsanalysen werden gegebenenfalls anhand von deskriptiven Statistiken, Häufigkeitstabellen und grafischen Darstellungen präsentiert.