Traitement d'appoint par la cariprazine chez les adultes présentant un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (ADHD)

Selon les Lignes directrices canadiennes sur la pratique du TDAH, les psychostimulants sont le traitement de choix du TDAH, en particulier pour les personnes nécessitant des soins urgents. Plus précisément, les psychostimulants à action prolongée sont considérés comme le traitement pharmacologique de première intention du TDAH. Utilisant des mécanismes de libération prolongée, les psychostimulants à action prolongée procurent une durée prolongée de soulagement quotidien des symptômes en plus de réductions globales des symptômes du TDAH qui se maintiennent au fil du temps. Les psychostimulants à action prolongée minimisent plusieurs des limitations des psychostimulants à libération immédiate, notamment : les effets pic-creux, la durée d'action sous-optimale, le potentiel de détournement accru et la non-observance due à des doses multiples.

Conformément à ces directives, les cliniciens peuvent combiner les psychostimulants avec d'autres médicaments lorsque cela est jugé nécessaire. Pour les cas complexes, les psychostimulants seuls sont souvent insuffisants pour améliorer les effets débilitants du TDAH et sont donc prescrits en conjonction avec d'autres médicaments psychotropes ciblant les symptômes résiduels associés au TDAH. Les antipsychotiques ont été jugés appropriés comme médicaments d'appoint, en particulier pour la gestion des comportements réactifs-impulsifs, des tics neurologiques et/ou du trouble bipolaire. Des études montrent que la plupart des cas adultes de TDAH non diagnostiqués ou non traités dans l'enfance entraînent l'utilisation de médicaments d'appoint à l'âge adulte pour augmenter les effets du psychostimulant. En conséquence, nous proposons qu'un traitement d'appoint avec la cariprazine, un antipsychotique atypique, augmentera l'efficacité du traitement standard du TDAH avec un psychostimulant à action prolongée dans un sous-ensemble de la population qui n'a obtenu que peu ou pas de réponse aux psychostimulants seuls.

La cariprazine est un antipsychotique atypique dont l'ingrédient actif est le chlorhydrate de cariprazine (HCl). Il s'agit d'un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D3/D2, avec une plus grande affinité pour les récepteurs D3, comme l'ont démontré des études in vitro et in vivo. Il a été approuvé par la FDA en 2015 pour le traitement aigu des épisodes maniaques/mixtes associés au trouble bipolaire I chez l'adulte et pour le traitement de la schizophrénie. Son utilisation est également explorée dans le traitement du trouble dépressif majeur. Les gélules de cariprazine sont destinées à une administration orale et doivent être conservées entre 20 et 25 °C. Chaque capsule de gélatine dure contient une poudre blanche à blanc cassé de chlorhydrate de cariprazine, qui équivaut à 1,5, 3, 4,5 ou 6 mg de cariprazine base.

L'efficacité et la tolérabilité globales de la cariprazine semblent être bonnes malgré certains effets indésirables, notamment l'acathisie, l'insomnie, les maux de tête et la prise de poids. Cependant, la plupart des études ont rapporté que les événements indésirables étaient légers à modérés. Avant de discuter du mécanisme d'action de la cariprazine et de son utilité dans la présente étude, nous présentons d'abord un examen concis de la transmission de la dopamine et de sa pertinence pour le TDAH.

Les neurones dopaminergiques (DA) sont impliqués dans l'acquisition et l'apprentissage par renforcement que l'on pense être maintenus en partie par le système dopaminergique mésolimbique, avec des projections de la zone tegmentale ventrale (VTA) vers des régions telles que le noyau accumbens (NAc). Les neurones DAergiques du mésencéphale sont la principale source du neurotransmetteur (NT) et assurent la médiation d'un large éventail de fonctions cérébrales et de processus comportementaux tels que le mouvement volontaire, l'humeur, la récompense, la dépendance et le stress. En plus du VTA, les neurones dopaminergiques exprimant les récepteurs D1 et D2 se trouvent généralement dans le NAc, la substantia nigra (SN), le striatum et l'hippocampe.

Les neurones DA présentent deux états d'activité qui interviennent dans des aspects distincts du comportement. La libération phasique de DA active principalement les récepteurs D1, tandis que la libération tonique de DA active principalement les récepteurs D2 de plus haute affinité. On pense que l'activité phasique facilite l'acquisition de la récompense et l'acquisition de la saillance incitative, tandis que l'activité tonique est impliquée dans l'inhibition de la réponse et la flexibilité comportementale. Il a été démontré que la stimulation des récepteurs D2 agit en opposition aux récepteurs D1 dans la régulation des substrats en aval de l'adénosine monophosphate cyclique (AMP). De plus, la fonction du récepteur D2 semble jouer un rôle essentiel dans le maintien des fonctions de récompense via le NAc, comme le suggèrent des études pharmacologiques. Des découvertes récentes indiquent également que la libération phasique de DA entraîne une activation rapide des neurones D2, ce qui suggère que certains des effets comportementaux de la libération phasique peuvent être partiellement médiés par la signalisation D2.

Il a été émis l'hypothèse que la voie D1 est impliquée dans la promotion des réponses de récompense tandis que la voie D2 peut médier la réponse opposée. Des événements DA phasiques sont également proposés pour indiquer l'importance des signaux prédictifs de récompense appris qui conduisent à un comportement motivé. De plus, les récepteurs D3 (D3R), un récepteur de type D2, sont présents en haute densité dans le striatum ventral, qui est un échantillon représentatif de réseaux de neurones impliqués dans les processus de récompense, de motivation et de prise de décision, et on pense qu'ils sont tonique occupé par DA endogène. En raison des projections vers/depuis le cortex préfrontal, une activité anormale au niveau de ces récepteurs peut être un marqueur potentiel de déficits préfrontaux, qui sous-tendent la comorbidité entre le TDAH et la dépression et contribuent souvent à la résistance au traitement dans un sous-groupe de la population. La cariprazine est donc supposée agir en exerçant des actions de type antagoniste en inhibant la liaison de l'agoniste complet DA.

La cariprazine s'est avérée unique parmi les antipsychotiques dans sa capacité à augmenter les niveaux de D3R dopaminergiques dans les régions cérébrales riches en D3R après un traitement chronique. Les mécanismes d'action exacts sous-jacents aux effets de la cariprazine n'ont pas été entièrement élucidés. Zimnisky et al. (2013) ont constaté que chez les souris knock-out D3R, la cariprazine a démontré des effets protecteurs dépendants du D3R sur la fonction cognitive. De plus, Duric et al. (2017) ont récemment rapporté que la cariprazine atténuait de manière significative le comportement de type anhédonie induit par le stress chronique imprévisible chez les souris de type sauvage. Cet effet n'a pas été observé chez les souris knock-out D3R, ce qui suggère que l'activité dépend des D3R.

Ceci est important car des altérations des circuits de récompense, impliquant en particulier le cortex préfrontal, ont été observées dans le TDAH. Plus précisément, des études sur les neurotransmetteurs ont révélé des anomalies de la signalisation de la DA et de la noradrénaline (NE) dans le TDAH. L'activité DA et NE est associée à de nombreuses fonctions du cortex préfrontal, y compris celles impliquées dans le système de contrôle attentionnel, l'acquisition des récompenses et le maintien et le maintien du tonus hédonique. La relation entre la sérotonine (5-HT) et la DA et la NE est également intéressante, car on suppose que la 5-HT diminue l'activité de la DA et de la NE par la liaison de la 5-HT aux récepteurs 5-HT2a et 5-HT2c respectivement. Il semble qu'à des doses plus faibles, la cariprazine est considérée comme un agoniste partiel du récepteur DA, qui peut servir à augmenter l'activité striatale de la DA, améliorant ainsi le fonctionnement aberrant du système de récompense chez les personnes atteintes de TDAH. À des doses plus élevées, la cariprazine, comme la plupart des antipsychotiques, agit comme un antagoniste des récepteurs DA, réduisant ainsi davantage l'activité de la DA. En théorie, des doses plus élevées de cariprazine ne devraient pas améliorer les symptômes du TDAH.

La théorie DA du TDAH stipule que le TDAH résulte de déficits en DA, en particulier d'une activité réduite dans le cortex frontal et le striatum, et est étayée par une variété d'études pharmacologiques et d'imagerie. Compte tenu du rôle de ce déficit hypothétique dans le maintien de la récompense et plus particulièrement dans le tonus hédonique chez les patients atteints de TDAH, un traitement d'appoint avec de la cariprazine à faible dose, un agoniste D2/D3R, peut avoir la capacité d'élever l'activité de la DA dans le cortex frontal et le striatum ventral et d'aider à atténuer dysfonctionnement du circuit de récompense chez les patients TDAH complexes et sévères. Pour la présente étude, nous nous intéressons particulièrement à l'action potentielle de la cariprazine adjuvante à faible dose dans le traitement du TDAH avec ou sans comorbidités chez les individus ayant eu une réponse inadéquate aux psychostimulants seuls. L'essai sera mené conformément au protocole, aux lignes directrices sur les bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux exigences réglementaires applicables de Santé Canada. Des procédures opérationnelles standard (SOP) spécifiques au site pour la conduite des essais cliniques seront suivies pour le recrutement des participants, la notification des événements indésirables et pour la collecte, la gestion et l'analyse des données pendant toute la durée de l'étude.

Population à l'étude Les participants (N = 15) avec un diagnostic primaire de TDAH utilisant les critères du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM)-5, avec ou sans maladies secondaires comorbides, qui répondent à tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont éligibles pour entrer dans le étudier. Nous avons choisi d'attribuer 10 patients potentiels comme nombre de finissants souhaités (N = 10). Étant donné que le taux d'abandon avec ajustement de la dose est estimé à environ 33 %, nous recruterons un total de 15 participants pour terminer l'étude.

Tous les participants se verront attribuer un numéro d'identification de participant afin de préserver la confidentialité du patient. Des classeurs seront créés pour chaque participant à l'aide de son ID de participant unique spécifique à l'étude afin de stocker et de conserver les documents sources en fonction du numéro de visite pendant toute la durée de l'étude. Les classeurs physiques seront entreposés dans un bureau de recherche verrouillé sur le site. Les documents sources liés et non liés à l'étude en cours seront également stockés électroniquement dans un système de dossier médical électronique conforme à la PHIPA. Tous les documents sources seront anonymisés et ne seront identifiables que par les membres du personnel de l'étude grâce à un document protégé par mot de passe contenant les noms des participants et leurs identifiants de participant correspondants. Les données des participants seront saisies dans le logiciel d'analyse statistique (SPSS) à l'aide des identifiants uniques des participants afin de préserver la confidentialité des patients. L'investigateur de l'étude autorisera la surveillance, les audits, l'examen IRB/IEC et les inspections réglementaires liés à l'essai, offrant un accès direct aux données et documents sources.

Plan statistique Pour évaluer l'efficacité de la cariprazine d'appoint (1,5 à 3 mg, par jour) dans le traitement du TDAH avec ou sans comorbidités, chaque participant agira comme son propre contrôle (conception intra-sujets) et sera évalué sur la base de -Réponses au traitement et au post-traitement sur les critères de jugement primaires et secondaires. La question de recherche est la suivante : le traitement par la cariprazine d'appoint améliore-t-il les symptômes du TDAH chez les participants qui reçoivent une dose stable de leur psychostimulant et qui n'ont pas encore atteint la rémission ? H0 Le traitement d'appoint par la cariprazine n'améliore pas les symptômes du TDAH. H1 Le traitement d'appoint par la cariprazine améliore les symptômes du TDAH chez les patients ambulatoires recevant une dose stable d'un psychostimulant existant et n'ayant pas encore obtenu de rémission.

Pour répondre à la question de recherche, un test t intra-sujets sera effectué pour comparer les scores totaux de base et post-traitement sur la mesure principale du TDAH.

Les analyses secondaires utiliseront une série de tests t intra-sujets pour évaluer la relation entre la cognition, l'énergie et la motivation, et le tonus hédonique au départ par rapport au post-traitement de 8 semaines avec de la cariprazine complémentaire. Aucune analyse intermédiaire n'est prévue pour le moment. Aucune analyse pharmacocinétique ne sera entreprise.

La réponse ou la rémission sur la principale mesure de résultat du TDAH sera évaluée, en plus des analyses statistiques testant la signification du changement absolu dans les scores totaux. Tous les tests paramétriques seront bilatéraux et effectués à un niveau alpha de 5 %. Des statistiques descriptives seront fournies par des évaluations du score total et des changements par rapport au niveau de référence du score total sur toutes les mesures utilisées. Les données basées sur les cas observés et la dernière observation reportée seront résumées. Dans l'ensemble, l'innocuité et la tolérabilité de la cariprazine chez les participants atteints de TDAH seront évaluées par des changements par rapport à l'examen physique initial, les résultats des tests de laboratoire clinique et les signes vitaux. Les analyses de sécurité seront présentées au moyen de statistiques descriptives, de tableaux de fréquence et de présentations graphiques, selon le cas.