Tillægsbehandling med Cariprazin til voksne med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD)

Ifølge de canadiske retningslinjer for ADHD-praksis er psykostimulerende midler den foretrukne behandling af ADHD, især for personer, der kræver akut behandling. Specifikt betragtes langtidsvirkende psykostimulerende midler som den første-line farmakologiske behandling af ADHD. Ved at bruge mekanismer til langvarig frigivelse giver langtidsvirkende psykostimulanter en forlænget varighed af daglig symptomlindring ud over generelle reduktioner af ADHD-symptomer, der opretholdes over tid. Langtidsvirkende psykostimulerende midler minimerer flere af begrænsningerne ved psykostimulanter med øjeblikkelig frigivelse, herunder: peak-trough-effekter, suboptimal virkningsvarighed, øget afledningspotentiale og manglende overholdelse på grund af multiple doser.

I overensstemmelse med disse retningslinjer kan klinikere kombinere psykostimulerende midler med anden medicin, når det skønnes nødvendigt. I komplekse tilfælde er psykostimulerende midler alene ofte utilstrækkelige til at lindre de invaliderende virkninger af ADHD og ordineres derfor sammen med andre psykotrope lægemidler rettet mod de resterende symptomer forbundet med ADHD. Antipsykotika er blevet anset for passende som supplerende medicin, især til håndtering af reaktiv-impulsiv adfærd, neurologiske tics og/eller bipolar lidelse. Undersøgelser viser, at de fleste voksne tilfælde med ADHD, der var udiagnosticeret eller ubehandlet i barndommen, resulterer i brugen af ​​supplerende medicin i voksenalderen for at forstærke virkningerne af det psykostimulerende middel. Som et resultat heraf foreslår vi, at supplerende behandling med cariprazin, et atypisk antipsykotikum, vil øge effektiviteten af ​​standard ADHD-behandling med et langtidsvirkende psykostimulerende middel i en undergruppe af befolkningen, der opnåede ringe eller ingen respons på psykostimulanter alene.

Cariprazin er et atypisk antipsykotikum, hvor det aktive stof er cariprazinhydrochlorid (HCl). Det er en partiel dopamin D3/D2-receptoragonist, med en højere affinitet for D3-receptorer som vist i både in vitro og in vivo undersøgelser. Det blev godkendt af FDA i 2015 til akut behandling af mani/blandede episoder forbundet med bipolar I lidelse hos voksne og til behandling af skizofreni. Dets anvendelse er også ved at blive udforsket i behandlingen af ​​svær depressiv lidelse. Cariprazin-kapsler er beregnet til oral administration og skal opbevares mellem 20-25 °C. Hver hård gelatinekapsel indeholder et hvidt til råhvidt pulver af cariprazin HCl, hvilket svarer til enten 1,5, 3, 4,5 eller 6 mg cariprazinbase.

Den overordnede effekt og tolerabilitet af cariprazin synes at være god på trods af nogle bivirkninger, herunder akatisi, søvnløshed, hovedpine og vægtøgning. Imidlertid rapporterede de fleste undersøgelser, at bivirkningerne var milde til moderate. Inden vi diskuterer virkningsmekanismen for cariprazin og dets anvendelighed i denne undersøgelse, præsenterer vi først en kortfattet gennemgang af dopamintransmission og dens relevans for ADHD.

Dopamin (DA) neuroner er involveret i erhvervelse og forstærkning af læring, der menes at blive vedligeholdt delvist gennem det mesolimbiske dopaminerge system, med projektioner fra det ventrale tegmentale område (VTA) til områder såsom nucleus accumbens (NAc). De DAerge neuroner i mellemhjernen er hovedkilden til neurotransmitteren (NT) og medierer en lang række hjernefunktioner og adfærdsprocesser såsom frivillig bevægelse, humør, belønning, afhængighed og stress. Ud over VTA findes dopaminneuroner, der udtrykker D1- og D2-receptorer, typisk i NAc, substantia nigra (SN), striatum og hippocampus.

DA-neuronerne udviser to aktivitetstilstande, der formidler separate aspekter af adfærd. Fasisk DA-frigivelse aktiverer hovedsageligt D1-receptorer, hvorimod tonisk DA-frigivelse hovedsageligt aktiverer de højere affinitets-D2-receptorer. Fasisk aktivitet menes at lette cue-reward-erhvervelse og erhvervelse af incitament-salience, hvorimod tonisk aktivitet er involveret i responshæmning og adfærdsfleksibilitet. D2-receptorstimulering har vist sig at virke i modsætning til D1-receptorer i reguleringen af ​​substrater nedstrøms for cyklisk adenosinmonophosphat (AMP). Ydermere ser D2-receptorfunktionen ud til at spille en kritisk rolle i opretholdelsen af ​​belønningsfunktioner via NAc som foreslået af farmakologiske undersøgelser. Nylige resultater indikerer også, at fasisk DA-frigivelse driver en hurtig aktivering af D2-neuroner, hvilket tyder på, at nogle af de adfærdsmæssige virkninger af fasisk frigivelse kan være delvist medieret af D2-signalering.

Det er blevet antaget, at D1-vejen er involveret i at fremme belønningsresponser, mens D2-vejen kan mediere det modsatte svar. Fasiske DA-begivenheder foreslås også for at indikere vigtigheden af ​​indlærte belønningsprædiktive signaler, der driver motiveret adfærd. Desuden er D3-receptorer (D3R), en D2-lignende receptor, til stede i høj tæthed i det ventrale striatum, som er et tværsnit af neurale netværk involveret i processer med belønning, motivation og beslutningstagning, og menes at være tonisk besat af endogen DA. På grund af projektionerne til/fra den præfrontale cortex kan unormal aktivitet ved disse receptorer være en potentiel markør for præfrontale deficit, som ligger til grund for komorbiditeten mellem ADHD og depression og ofte bidrager til behandlingsresistens i en undergruppe af befolkningen. Cariprazin antages derfor at virke ved at udøve antagonistlignende virkninger ved at hæmme bindingen af ​​den fulde agonist DA.

Cariprazin viste sig at være unik blandt antipsykotika i sin evne til at øge dopaminerge D3R-niveauer i D3R-rige hjerneregioner efter kronisk behandling. De nøjagtige virkningsmekanismer, der ligger til grund for cariprazins virkninger, er ikke blevet fuldstændig belyst. Zimnisky et al. (2013) fandt, at i D3R knockout-mus viste cariprazin D3R-afhængige beskyttende virkninger på kognitiv funktion. Derudover har Duric et al. (2017) rapporterede for nylig, at cariprazin signifikant svækkede kronisk uforudsigelig stress-induceret anhedoni-lignende adfærd hos vildtype mus. Denne effekt blev ikke observeret hos D3R knockout-mus, hvilket tyder på, at aktiviteten er afhængig af D3R'er.

Dette er signifikant, fordi ændringer i belønningskredsløbet, især involverer den præfrontale cortex, er blevet observeret ved ADHD. Specifikt har neurotransmitterundersøgelser afsløret abnormiteter i DA og noradrenalin (NE) signalering i ADHD. DA- og NE-aktivitet er forbundet med mange præfrontale cortex-funktioner, herunder dem, der er involveret i opmærksomhedskontrolsystemet, belønner erhvervelse og vedligeholdelse og vedligeholdelse af hedonisk tonus. Af yderligere interesse er forholdet mellem serotonin (5-HT) til DA og NE, fordi 5-HT antages at reducere DA- og NE-aktivitet gennem 5-HT-binding til henholdsvis 5-HT2a- og 5-HT2c-receptorerne. Det ser ud til, at ved lavere doser betragtes cariprazin som en partiel DA-receptoragonist, som kan tjene til at øge striatal DA-aktivitet og derved forbedre afvigende belønningssystemfunktion hos personer med ADHD. Ved højere doser fungerer cariprazin, som de fleste antipsykotika, som en DA-receptorantagonist og reducerer derved DA-aktiviteten yderligere. I teorien burde højere doser af cariprazin ikke forbedre ADHD-symptomer.

DA-teorien om ADHD siger, at ADHD skyldes DA-underskud, specifikt nedsat aktivitet i frontal cortex og striatum, og understøttes af en række farmakologiske og billeddiagnostiske undersøgelser. I betragtning af rollen af ​​dette hypoteseunderskud i belønningsvedligeholdelse og specifikt i hedonisk tone blandt ADHD-patienter, kan supplerende behandling med lavdosis cariprazin, en D2/D3R-agonist, have evnen til at hæve DA-aktivitet i frontal cortex og ventral striatum og hjælpe med at dæmpe dysfunktion af belønningskredsløbet hos komplekse og svære ADHD-patienter. For nærværende undersøgelse er vi særligt interesserede i den potentielle virkning af supplerende lavdosis cariprazin i behandlingen af ​​ADHD med eller uden komorbiditeter for personer, der har haft utilstrækkelig respons på psykostimulerende midler alene. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og med gældende lovkrav fra Health Canada. Stedspecifikke standarddriftsprocedurer (SOP'er) til udførelse af kliniske forsøg vil blive fulgt for rekruttering af deltagere, rapportering af uønskede hændelser og for indsamling, styring og analyse af data under hele undersøgelsens varighed.

Studiepopulationsdeltagere (N = 15) med en primær diagnose ADHD ved hjælp af diagnostiske og statistiske manualer for psykiske lidelser (DSM)-5 kriterier, med eller uden komorbide sekundære sygdomme, som opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier, er berettigede til adgang til undersøgelse. Vi har valgt at tildele 10 potentielle patienter som antallet af ønskede fuldførere (N = 10). I betragtning af at frafaldsraten med dosisjustering skønnes at være cirka 33 procent, vil vi tilmelde i alt 15 deltagere til at gennemføre undersøgelsen.

Alle deltagere vil blive tildelt et deltageridentifikationsnummer for at bevare patientens fortrolighed. Binders vil blive oprettet for hver deltager ved hjælp af deres unikke undersøgelsesspecifikke deltager-id for at opbevare og vedligeholde kildedokumenter i henhold til besøgsnummeret under hele undersøgelsens varighed. Fysiske bindemidler vil blive opbevaret i et aflåst forskningskontor på stedet. Kildedokumenter, både relateret til og ikke-relateret til den aktuelle undersøgelse, vil også blive lagret elektronisk i et PHIPA-kompatibelt elektronisk journalsystem. Alle kildedokumenter vil blive afidentificeret og vil kun kunne identificeres for medlemmer af undersøgelsens personale gennem et adgangskodebeskyttet dokument, der indeholder deltagernes navne og deres tilsvarende deltager-id'er. Deltagerdata vil blive indtastet i den statistiske analysesoftware (SPSS) ved hjælp af de unikke deltager-id'er for at bevare patientens fortrolighed. Undersøgelsens efterforsker vil tillade forsøgsrelateret overvågning, audit, IRB/IEC-gennemgang og lovgivningsmæssig inspektion(er), hvilket giver direkte adgang til kildedata og dokumenter.

Statistisk plan For at evaluere effektiviteten af ​​supplerende cariprazin (1,5 - 3 mg, dagligt) i behandlingen af ​​ADHD med eller uden komorbiditeter, vil hver deltager fungere som sin egen kontrol (design inden for forsøgspersoner) og vil blive evalueret baseret på præ -behandling og efterbehandling svar på de primære og sekundære resultatmål. Forskningsspørgsmålet er som følger: Forbedrer behandling med supplerende cariprazin ADHD-symptomer hos deltagere, der er på en stabil dosis af deres psykostimulerende middel, som endnu ikke har opnået remission? H0 Supplerende behandling med cariprazin forbedrer ikke ADHD-symptomer. H1 Supplerende behandling med cariprazin forbedrer symptomer på ADHD hos ambulante patienter, som er på en stabil dosis af et eksisterende psykostimulerende middel og endnu ikke har opnået remission.

For at besvare forskningsspørgsmålet vil der blive udført en t-test inden for forsøgspersoner for at sammenligne baseline og totalscore efter behandling på det primære ADHD-mål.

Sekundære analyser vil anvende en række t-tests inden for forsøgspersoner til at evaluere forholdet mellem kognition, energi og motivation og hedonisk tonus ved baseline sammenlignet med efterbehandling på 8 uger med supplerende cariprazin. Der er ingen planer om foreløbige analyser på nuværende tidspunkt. Der vil ikke blive foretaget farmakokinetiske analyser.

Respons eller remission på det primære ADHD-resultatmål vil blive vurderet, ud over statistiske analyser, der tester signifikans af absolut ændring i totalscore. Alle parametriske tests vil være 2-halede og udføres på et 5 procent alfa-niveau. Beskrivende statistik vil blive tilvejebragt ved vurderinger af den samlede score og ændringer fra baseline i den samlede score på alle de anvendte mål. Data baseret på observerede tilfælde og sidste observation videreført vil blive opsummeret. Overordnet set vil sikkerheden og tolerabiliteten af ​​cariprazin hos deltagere med ADHD blive vurderet ved ændringer fra baseline i fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietestresultater og vitale tegn. Sikkerhedsanalyser vil blive præsenteret ved hjælp af beskrivende statistikker, frekvenstabeller og grafiske præsentationer efter behov.