Tratamiento adyuvante con cariprazina para adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD)

De acuerdo con las Pautas de práctica canadienses para el TDAH, los psicoestimulantes son el tratamiento preferido para el TDAH, especialmente para las personas que requieren atención de urgencia. En concreto, los psicoestimulantes de acción prolongada se consideran el tratamiento farmacológico de primera línea para el TDAH. Mediante el uso de mecanismos de liberación sostenida, los psicoestimulantes de acción prolongada brindan una mayor duración del alivio de los síntomas diarios, además de reducciones generales en los síntomas del TDAH que se mantienen a lo largo del tiempo. Los psicoestimulantes de acción prolongada minimizan varias de las limitaciones de los psicoestimulantes de liberación inmediata, que incluyen: efectos de pico y valle, duración de acción subóptima, mayor potencial de desviación y falta de adherencia debido a dosis múltiples.

De acuerdo con estas pautas, los médicos pueden combinar psicoestimulantes con otros medicamentos cuando lo consideren necesario. Para casos complejos, los psicoestimulantes por sí solos suelen ser inadecuados para mejorar los efectos debilitantes del TDAH y, por lo tanto, se recetan junto con otros medicamentos psicotrópicos dirigidos a los síntomas residuales asociados con el TDAH. Los antipsicóticos se han considerado apropiados como medicamentos adyuvantes, especialmente para el tratamiento de conductas reactivas-impulsivas, tics neurológicos y/o trastorno bipolar. Los estudios muestran que la mayoría de los casos de adultos con TDAH que no fueron diagnosticados o tratados en la infancia dan como resultado el uso de medicamentos complementarios en la edad adulta para aumentar los efectos del psicoestimulante. Como resultado, proponemos que el tratamiento complementario con cariprazina, un antipsicótico atípico, aumentará la eficacia del tratamiento estándar para el TDAH con un psicoestimulante de acción prolongada en un subconjunto de la población que obtuvo poca o ninguna respuesta con los psicoestimulantes solos.

La cariprazina es un antipsicótico atípico cuyo ingrediente activo es el clorhidrato de cariprazina (HCl). Es un agonista parcial de los receptores de dopamina D3/D2, con una mayor afinidad por los receptores D3 como se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo. Fue aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento agudo de manía/episodios mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos y para el tratamiento de la esquizofrenia. También se está explorando su uso en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Las cápsulas de cariprazina están destinadas a la administración oral y deben almacenarse entre 20 y 25 °C. Cada cápsula de gelatina dura contiene un polvo blanco a blanquecino de cariprazina HCl, que equivale a 1,5, 3, 4,5 o 6 mg de cariprazina base.

La eficacia general y la tolerabilidad de la cariprazina parecen ser buenas a pesar de algunos eventos adversos que incluyen acatisia, insomnio, dolor de cabeza y aumento de peso. Sin embargo, la mayoría de los estudios informaron que los eventos adversos fueron de leves a moderados. Antes de discutir el mecanismo de acción de la cariprazina y su utilidad en el presente estudio, primero presentamos una revisión concisa de la transmisión de dopamina y su relevancia para el TDAH.

Las neuronas de dopamina (DA) están involucradas en la adquisición y el aprendizaje de refuerzo que se cree que se mantienen en parte a través del sistema dopaminérgico mesolímbico, con proyecciones desde el área tegmental ventral (VTA) a regiones como el núcleo accumbens (NAc). Las neuronas DAérgicas en el mesencéfalo son la fuente principal del neurotransmisor (NT) y median una amplia gama de funciones cerebrales y procesos conductuales como el movimiento voluntario, el estado de ánimo, la recompensa, la adicción y el estrés. Además del VTA, las neuronas de dopamina que expresan los receptores D1 y D2 se encuentran típicamente en la NAc, la sustancia negra (SN), el cuerpo estriado y el hipocampo.

Las neuronas DA exhiben dos estados de actividad que median aspectos separados del comportamiento. La liberación de DA fásica activa principalmente los receptores D1, mientras que la liberación de DA tónica activa principalmente los receptores D2 de mayor afinidad. Se cree que la actividad fásica facilita la adquisición de señales de recompensa y la adquisición de prominencia de incentivos, mientras que la actividad tónica está involucrada en la inhibición de la respuesta y la flexibilidad del comportamiento. Se ha demostrado que la estimulación del receptor D2 actúa en oposición a los receptores D1 en la regulación de sustratos corriente abajo del monofosfato de adenosina cíclico (AMP). Además, la función del receptor D2 parece desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento de las funciones de recompensa a través de la NAc, como sugieren los estudios farmacológicos. Hallazgos recientes también indican que la liberación fásica de DA impulsa una rápida activación de las neuronas D2, lo que sugiere que algunos de los efectos conductuales de la liberación fásica pueden estar parcialmente mediados por la señalización D2.

Se ha planteado la hipótesis de que la vía D1 está implicada en la promoción de respuestas de recompensa, mientras que la vía D2 puede mediar en la respuesta opuesta. También se proponen eventos DA fásicos para indicar la importancia de las señales predictivas de recompensa aprendidas que impulsan el comportamiento motivado. Además, los receptores D3 (D3R), un receptor similar a D2, están presentes en alta densidad en el cuerpo estriado ventral, que es una sección transversal de las redes neuronales involucradas en los procesos de recompensa, motivación y toma de decisiones, y se cree que son ocupado tónicamente por DA endógeno. Debido a las proyecciones hacia/desde la corteza prefrontal, la actividad anormal en estos receptores puede ser un marcador potencial de los déficits prefrontales, que subyacen a la comorbilidad entre el TDAH y la depresión y, a menudo, contribuye a la resistencia al tratamiento en un subgrupo de la población. Por lo tanto, se supone que la cariprazina actúa ejerciendo acciones de tipo antagonista al inhibir la unión del agonista completo DA.

Se descubrió que la cariprazina es única entre los antipsicóticos por su capacidad para aumentar los niveles dopaminérgicos de D3R en regiones cerebrales ricas en D3R después de un tratamiento crónico. Los mecanismos de acción exactos que subyacen a los efectos de la cariprazina no se han dilucidado por completo. Zimnisky et al. (2013) encontraron que en ratones knockout para D3R, la cariprazina demostró efectos protectores dependientes de D3R sobre la función cognitiva. Además, Duric et al. (2017) informaron recientemente que la cariprazina atenuó significativamente el comportamiento similar a la anhedonia crónica e impredecible inducida por el estrés en ratones de tipo salvaje. Este efecto no se observó en ratones knockout para D3R, lo que sugiere que la actividad depende de los D3R.

Esto es significativo porque se han observado en el TDAH alteraciones en los circuitos de recompensa, que involucran particularmente a la corteza prefrontal. Específicamente, los estudios de neurotransmisores han revelado anomalías en la señalización de DA y norepinefrina (NE) en el TDAH. La actividad de DA y NE está asociada con muchas funciones de la corteza prefrontal, incluidas las involucradas en el sistema de control atencional, la adquisición de recompensas y el mantenimiento del tono hedónico. De mayor interés es la relación de la serotonina (5-HT) con la DA y la NE porque se supone que la 5-HT disminuye la actividad de la DA y la NE a través de la unión de la 5-HT a los receptores 5-HT2a y 5-HT2c, respectivamente. Parece que en dosis más bajas, la cariprazina se considera un agonista parcial del receptor DA, que puede servir para aumentar la actividad DA estriatal, mejorando así el funcionamiento del sistema de recompensa aberrante en personas con TDAH. En dosis más altas, la cariprazina, como la mayoría de los antipsicóticos, funciona como un antagonista del receptor DA, lo que reduce aún más la actividad de la DA. En teoría, las dosis más altas de cariprazina no deberían mejorar los síntomas del TDAH.

La teoría DA del TDAH establece que el TDAH es el resultado de déficits de DA, específicamente una actividad reducida en la corteza frontal y el cuerpo estriado, y está respaldada por una variedad de estudios farmacológicos y de imágenes. Dada la función de este déficit hipotético en el mantenimiento de la recompensa y específicamente en el tono hedónico entre los pacientes con TDAH, el tratamiento complementario con dosis bajas de cariprazina, un agonista D2/D3R, puede tener la capacidad de elevar la actividad DA en la corteza frontal y el cuerpo estriado ventral y ayudar a atenuar Disfunción del circuito de recompensa en pacientes con TDAH complejo y grave. Para el presente estudio, estamos particularmente interesados ​​en la acción potencial de la cariprazina adyuvante en dosis bajas en el tratamiento del TDAH con o sin comorbilidades para individuos que han tenido una respuesta inadecuada a los psicoestimulantes solos. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las pautas de buenas prácticas clínicas (GCP) y los requisitos reglamentarios aplicables de Health Canada. Se seguirán los procedimientos operativos estándar (SOP) específicos del sitio para realizar ensayos clínicos para el reclutamiento de participantes, el informe de eventos adversos y para la recopilación, gestión y análisis de datos a lo largo de la duración del estudio.

Población del estudio Los participantes (N = 15) con un diagnóstico primario de TDAH utilizando los criterios del manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM)-5, con o sin enfermedades secundarias comórbidas, que cumplen con todos los demás criterios de inclusión/exclusión son elegibles para ingresar al estudiar. Hemos optado por asignar 10 pacientes potenciales como el número de finalistas deseados (N = 10). Dado que se estima que la tasa de abandono con ajuste de dosis es de aproximadamente el 33 %, inscribiremos un total de 15 participantes para completar el estudio.

A todos los participantes se les asignará un número de identificación de participante para mantener la confidencialidad del paciente. Se crearán carpetas para cada participante utilizando su identificación única de participante específica del estudio para almacenar y mantener los documentos de origen de acuerdo con el número de visitas a lo largo de la duración del estudio. Los aglutinantes físicos se almacenarán en una oficina de investigación cerrada con llave en el sitio. Los documentos de origen, tanto relacionados como no relacionados con el estudio actual, también se almacenarán electrónicamente en un sistema de registro médico electrónico compatible con PHIPA. Todos los documentos de origen serán desidentificados y solo podrán ser identificados por los miembros del personal del estudio a través de un documento protegido por contraseña que contenga los nombres de los participantes y sus identificaciones de participantes correspondientes. Los datos de los participantes se ingresarán en el software de análisis estadístico (SPSS) utilizando las identificaciones únicas de los participantes para mantener la confidencialidad del paciente. El investigador del estudio permitirá el monitoreo, las auditorías, la revisión del IRB/IEC y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo, proporcionando acceso directo a los datos y documentos de origen.

Plan estadístico Para evaluar la eficacia de la cariprazina adyuvante (1,5 - 3 mg, diarios) en el tratamiento del TDAH con o sin comorbilidades, cada participante actuará como su propio control (diseño dentro de los sujetos) y se evaluará con base en pre -respuestas al tratamiento y posteriores al tratamiento en las medidas de resultado primarias y secundarias. La pregunta de investigación es la siguiente: ¿El tratamiento con cariprazina adjunta mejora los síntomas del TDAH en los participantes que reciben una dosis estable de su psicoestimulante y que aún no han logrado la remisión? H0 El tratamiento adjunto con cariprazina no mejora los síntomas del TDAH. H1 El tratamiento adjunto con cariprazina mejora los síntomas del TDAH en pacientes ambulatorios que reciben una dosis estable de un psicoestimulante existente y aún no han logrado la remisión.

Para responder a la pregunta de investigación, se realizará una prueba t dentro de los sujetos para comparar las puntuaciones totales iniciales y posteriores al tratamiento en la medida primaria de TDAH.

Los análisis secundarios emplearán una serie de pruebas t dentro de los sujetos para evaluar la relación entre la cognición, la energía y la motivación, y el tono hedónico al inicio en comparación con el tratamiento posterior de 8 semanas con cariprazina adjunta. No hay planes para un análisis intermedio en este momento. No se llevarán a cabo análisis farmacocinéticos.

Se evaluará la respuesta o la remisión en la medida de resultado primaria del TDAH, además de los análisis estadísticos que prueban la importancia del cambio absoluto en las puntuaciones totales. Todas las pruebas paramétricas serán de 2 colas y se realizarán a un nivel alfa del 5 por ciento. Las estadísticas descriptivas serán proporcionadas por las evaluaciones de la puntuación total y los cambios desde la línea de base en la puntuación total de todas las medidas utilizadas. Se resumirán los datos basados ​​en los casos observados y la última observación realizada. En general, la seguridad y la tolerabilidad de la cariprazina en participantes con TDAH se evaluarán mediante los cambios desde el inicio en el examen físico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico y los signos vitales. Los análisis de seguridad se presentarán mediante estadísticas descriptivas, tablas de frecuencia y presentaciones gráficas, según corresponda.