주의력 결핍/과잉 행동 장애가 있는 성인에 대한 Cariprazine의 보조 치료 (ADHD)

캐나다 ADHD 진료 지침에 따르면 정신 자극제는 특히 긴급 치료가 필요한 개인에게 선호되는 ADHD 치료법입니다. 특히, 지속성 정신자극제는 ADHD의 1차 약물 치료로 간주됩니다. 지속 방출 메커니즘을 활용하는 장기 작용 정신 자극제는 시간이 지남에 따라 유지되는 ADHD 증상의 전반적인 감소 외에도 일일 증상 완화 기간을 연장합니다. 오래 지속되는 정신자극제는 피크-저점 효과, 최적이 아닌 지속 시간, 전환 가능성 증가, 다중 투여로 인한 비순응성 등 즉시 방출형 정신자극제의 몇 가지 한계를 최소화합니다.

이 지침에 따라 임상의는 필요하다고 판단될 때 정신자극제를 다른 약물과 병용할 수 있습니다. 복잡한 경우에는 정신자극제만으로는 ADHD의 쇠약 효과를 개선하는 데 종종 부적절하므로 ADHD와 관련된 잔여 증상을 목표로 하는 다른 향정신성 약물과 함께 처방됩니다. 항정신병약은 특히 반응-충동 행동, 신경학적 틱 및/또는 양극성 장애의 관리를 위한 보조 약물로 적절한 것으로 간주되었습니다. 연구에 따르면 어린 시절에 진단되지 않았거나 치료되지 않은 ADHD가 있는 대부분의 성인 사례는 정신 자극제의 효과를 높이기 위해 성인기에 보조 약물을 사용하게 됩니다. 결과적으로, 우리는 비정형 항정신병약인 카리프라진을 사용한 보조 치료가 정신자극제 단독에 거의 또는 전혀 반응하지 않는 인구의 하위 집합에서 오래 지속되는 정신자극제를 사용한 표준 ADHD 치료의 효능을 증가시킬 것이라고 제안합니다.

Cariprazine은 활성 성분이 cariprazine hydrochloride(HCl)인 비정형 항정신병제입니다. 시험관 내 및 생체 내 연구 모두에서 입증된 바와 같이 D3 수용체에 대한 친화력이 더 높은 도파민 D3/D2 수용체 부분 작용제입니다. 성인의 제1형 양극성 장애와 관련된 조증/혼합 에피소드의 급성 치료 및 정신분열증 치료에 대해 2015년 FDA의 승인을 받았습니다. 그것의 사용은 또한 주요 우울 장애의 치료에서 탐구되고 있습니다. Cariprazine 캡슐은 경구 투여용이며 20-25 °C에서 보관해야 합니다. 각 경질 젤라틴 캡슐에는 카리프라진 염기 1.5, 3, 4.5 또는 6mg에 해당하는 흰색에서 회백색의 카리프라진 HCl 분말이 들어 있습니다.

정좌불능증, 불면증, 두통 및 체중 증가를 포함한 일부 부작용에도 불구하고 카리프라진의 전반적인 효능 및 내약성은 좋은 것으로 보입니다. 그러나 대부분의 연구에서 부작용은 경증에서 중등도라고 보고되었습니다. 본 연구에서 카리프라진의 작용 메커니즘과 그 유용성을 논의하기 전에 먼저 도파민 전달과 ADHD와의 관련성에 대한 간략한 검토를 제시합니다.

도파민(DA) 뉴런은 복부 피개 영역(VTA)에서 측좌핵(NAc)과 같은 영역으로의 프로젝션과 함께 중변연계 도파민 시스템을 통해 부분적으로 유지되는 것으로 생각되는 획득 및 강화 학습에 관여합니다. 중뇌의 DAergic 뉴런은 신경 전달 물질(NT)의 주요 공급원이며 자발적인 움직임, 기분, 보상, 중독 및 스트레스와 같은 광범위한 뇌 기능 및 행동 과정을 중재합니다. VTA 외에도 D1 및 D2 수용체를 발현하는 도파민 뉴런은 일반적으로 NAc, 흑질(SN), 선조체 및 해마에서 발견됩니다.

DA 뉴런은 행동의 개별 측면을 중재하는 두 가지 활동 상태를 나타냅니다. 위상 DA 방출은 주로 D1 수용체를 활성화하는 반면, 토닉 DA 방출은 주로 친화도가 높은 D2 수용체를 활성화합니다. Phasic 활동은 큐 보상 획득 및 인센티브 현저성 획득을 촉진하는 것으로 생각되는 반면 강장제 활동은 반응 억제 및 행동 유연성에 관여합니다. D2 수용체 자극은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(AMP)의 기질 하류의 조절에서 D1 수용체에 반대로 작용하는 것으로 나타났습니다. 또한, D2 수용체 기능은 약리학 연구에서 제안한 바와 같이 NAc를 통한 보상 기능 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 최근 연구 결과는 또한 phasic DA 릴리스가 D2 뉴런의 빠른 활성화를 유도하여 phasic 릴리스의 행동 효과 중 일부가 D2 신호에 의해 부분적으로 매개될 수 있음을 시사합니다.

D1 경로는 보상 반응을 촉진하는 데 관여하고 D2 경로는 반대 반응을 중재할 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 위상 DA 이벤트는 또한 동기 부여된 행동을 유도하는 학습된 보상 예측 단서의 중요성을 나타내기 위해 제안됩니다. 또한, D2 유사 수용체인 D3 수용체(D3R)는 보상, 동기 부여 및 의사 결정 과정에 관여하는 신경망의 단면인 복측 선조체에 고밀도로 존재하며, 내인성 DA에 의해 토닉으로 점유됩니다. 전두엽 피질로의/로부터의 투영으로 인해 이러한 수용체의 비정상적인 활동은 ADHD와 우울증 사이의 동반이환의 기초가 되고 종종 인구의 하위 그룹에서 치료 저항에 기여하는 전두엽 결손의 잠재적인 마커가 될 수 있습니다. 따라서 Cariprazine은 전체 작용제 DA의 결합을 억제함으로써 길항제와 유사한 작용을 발휘하는 것으로 추정됩니다.

Cariprazine은 만성 치료 후 D3R이 풍부한 뇌 영역에서 도파민성 D3R 수준을 증가시키는 능력에서 항정신병 약물 중에서 독특한 것으로 밝혀졌습니다. 카리프라진의 효과에 대한 정확한 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. Zimniskyet al. (2013)은 D3R 녹아웃 마우스에서 cariprazine이 인지 기능에 대한 D3R 의존적 보호 효과를 나타냈다는 것을 발견했습니다. 또한, Duric et al. (2017)은 최근 카리프라진이 야생형 마우스에서 예측할 수 없는 만성 스트레스 유발 무쾌감증 유사 행동을 유의하게 약화시켰다고 보고했습니다. 이 효과는 D3R 녹아웃 마우스에서는 관찰되지 않았으며, 이는 활성이 D3R에 의존적임을 시사합니다.

이것은 특히 전전두엽 피질과 관련된 보상 회로의 변화가 ADHD에서 관찰되었기 때문에 중요합니다. 특히, 신경전달물질 연구는 ADHD에서 DA 및 노르에피네프린(NE) 신호의 이상을 밝혀냈습니다. DA 및 NE 활동은 주의 제어 시스템, 보상 획득 및 쾌락 톤의 유지 및 유지와 관련된 기능을 포함하여 많은 전전두엽 피질 기능과 관련이 있습니다. 5-HT는 각각 5-HT2a 및 5-HT2c 수용체에 대한 5-HT 결합을 통해 DA 및 NE 활성을 감소시키는 것으로 가정되기 때문에 세로토닌(5-HT)과 DA 및 NE의 관계가 더 중요합니다. 낮은 용량에서 cariprazine은 선조체 DA 활동을 증가시키는 역할을 할 수 있는 DA 수용체 부분 작용제로 간주되어 ADHD가 있는 개인의 비정상적인 보상 시스템 기능을 개선하는 것으로 보입니다. 고용량에서 카리프라진은 대부분의 항정신병약과 마찬가지로 DA 수용체 길항제 역할을 하여 DA 활성을 더욱 감소시킵니다. 이론적으로 고용량의 카리프라진은 ADHD 증상을 호전시키지 않습니다.

ADHD의 DA 이론은 ADHD가 DA 결손, 특히 전두엽 피질과 선조체의 활동 저하로 인해 발생하며 다양한 약리학 및 영상 연구에 의해 뒷받침된다고 말합니다. 보상 유지, 특히 ADHD 환자의 쾌락 톤에서 이러한 가설 적자의 역할을 감안할 때, D2/D3R 작용제인 저용량 카리프라진을 사용한 보조 치료는 전두엽 피질 및 복부 선조체에서 DA 활성을 높이고 감쇠를 도울 수 있습니다. 복잡하고 심각한 ADHD 환자의 보상 회로 기능 장애. 현재 연구에서 우리는 특히 정신자극제 단독에 대한 반응이 불충분한 개인에 대한 동반 질환 유무에 관계없이 ADHD 치료에 보조 저용량 카리프라진의 잠재적인 작용에 관심이 있습니다. 임상시험은 임상시험계획서, GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인 및 적용 가능한 캐나다 보건부 규제 요건을 준수하여 수행됩니다. 연구 기간 동안 참가자 모집, 부작용 보고, 데이터 수집, 관리 및 분석을 위해 임상 시험을 수행하기 위한 현장별 표준 운영 절차(SOP)를 따를 것입니다.

정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM)-5 기준을 사용하여 ADHD의 1차 진단을 받은 연구 인구 참가자(N = 15), 다른 모든 포함/제외 기준을 충족하는 동반 이차 이차 질병이 있거나 없는 참가자는 공부하다. 우리는 10명의 잠재적 환자를 원하는 완료자의 수(N = 10)로 할당하도록 선택했습니다. 용량 조정으로 탈락률이 약 33%로 추정되는 점을 감안하여 총 15명의 참가자를 등록하여 연구를 완료할 예정입니다.

모든 참가자에게는 환자의 기밀을 유지하기 위해 참가자 식별 번호가 할당됩니다. 연구 기간 동안 방문 번호에 따라 소스 문서를 저장하고 유지하기 위해 고유한 연구별 참가자 ID를 사용하여 각 참가자에 대해 바인더가 생성됩니다. 물리적 바인더는 현장의 잠긴 연구실에 보관됩니다. 현재 연구와 관련되거나 관련되지 않은 원본 문서도 PHIPA 준수 전자 의료 기록 시스템에 전자적으로 저장됩니다. 모든 원본 문서는 비식별화되며 참가자 이름과 해당 참가자 ID가 포함된 암호로 보호된 문서를 통해 연구 직원만 식별할 수 있습니다. 참가자 데이터는 환자 기밀 유지를 위해 고유 참가자 ID를 사용하여 통계 분석 소프트웨어(SPSS)에 입력됩니다. 연구 조사자는 임상시험 관련 모니터링, 감사, IRB/IEC 검토 및 규제 검사를 허용하여 소스 데이터 및 문서에 대한 직접 액세스를 제공합니다.

통계적 계획 동반이환이 있거나 없는 ADHD 치료에서 카리프라진 보조제(매일 1.5 - 3mg)의 효능을 평가하기 위해 각 참가자는 자신의 대조군(피험자 내 설계)으로 작용하고 사전에 기반하여 평가됩니다. - 일차 및 이차 결과 측정에 대한 치료 및 치료 후 반응. 연구 질문은 다음과 같습니다. 보조 카리프라진으로 치료하면 아직 차도를 달성하지 못한 정신자극제를 안정적으로 복용하는 참가자의 ADHD 증상이 개선됩니까? H0 카리프라진을 사용한 보조 치료는 ADHD 증상을 호전시키지 않습니다. 카리프라진을 사용한 H1 보조 치료는 기존의 정신자극제를 안정적으로 복용하고 있고 아직 차도를 달성하지 못한 외래 환자의 ADHD 증상을 개선합니다.

연구 질문에 답하기 위해 기본 ADHD 측정에서 기준선과 치료 후 총 점수를 비교하기 위해 개체 내 t-테스트가 수행됩니다.

2차 분석은 일련의 피험자 내 t-테스트를 ​​사용하여 보조 카리프라진으로 8주의 치료 후와 비교하여 기준선에서 인지, 에너지 및 동기, 쾌락 톤 사이의 관계를 평가합니다. 현재로서는 중간 분석 계획이 없습니다. 약동학 분석은 수행되지 않습니다.

1차 ADHD 결과 측정에 대한 반응 또는 완화가 평가되며, 총 점수의 절대 변화의 중요성을 테스트하는 통계 분석이 추가됩니다. 모든 파라메트릭 테스트는 2-tailed이며 5% 알파 수준에서 수행됩니다. 기술적인 통계는 사용된 모든 척도에 대한 총 점수의 기준선에서 총 점수 및 변화에 대한 평가에 의해 제공됩니다. 관찰된 사례 및 이월된 ​​마지막 관찰을 기반으로 한 데이터가 요약됩니다. 전반적으로, ADHD 참가자에 대한 카리프라진의 안전성 및 내약성은 신체 검사, 임상 실험실 검사 결과 및 활력 징후의 기준선으로부터의 변화에 ​​의해 평가될 것입니다. 안전성 분석은 설명적 통계, 빈도표 및 적절한 그래픽 프레젠테이션을 통해 제시됩니다.