Leczenie wspomagające kariprazyną u dorosłych z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)

Zgodnie z kanadyjskimi wytycznymi dotyczącymi praktyki ADHD psychostymulanty są preferowanym sposobem leczenia ADHD, zwłaszcza w przypadku osób wymagających pilnej pomocy. Konkretnie, długo działające psychostymulanty są uważane za farmakologiczne leczenie pierwszego rzutu ADHD. Wykorzystując mechanizmy o przedłużonym uwalnianiu, długo działające psychostymulanty zapewniają przedłużony czas trwania codziennej ulgi w objawach, oprócz ogólnego zmniejszenia objawów ADHD, które utrzymuje się w czasie. Długo działające psychostymulanty minimalizują kilka ograniczeń psychostymulantów o natychmiastowym uwalnianiu, w tym: efekty szczytowe, suboptymalny czas działania, zwiększony potencjał przekierowania i nieprzestrzeganie zaleceń z powodu wielokrotnych dawek.

Zgodnie z tymi wytycznymi klinicyści mogą łączyć psychostymulanty z innymi lekami, jeśli uznają to za konieczne. W złożonych przypadkach same psychostymulanty są często niewystarczające do złagodzenia wyniszczających skutków ADHD i dlatego są przepisywane w połączeniu z innymi lekami psychotropowymi ukierunkowanymi na resztkowe objawy związane z ADHD. Leki przeciwpsychotyczne zostały uznane za odpowiednie jako leki wspomagające, zwłaszcza w leczeniu zachowań reaktywnych i impulsywnych, tików neurologicznych i/lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania pokazują, że większość dorosłych przypadków ADHD, które nie zostały zdiagnozowane lub nieleczone w dzieciństwie, skutkuje stosowaniem leków wspomagających w wieku dorosłym w celu wzmocnienia działania psychostymulującego. W rezultacie proponujemy, aby wspomagające leczenie kariprazyną, atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, zwiększyło skuteczność standardowego leczenia ADHD długo działającym psychostymulantem w podgrupie populacji, która uzyskała niewielką lub żadną odpowiedź na same psychostymulanty.

Kariprazyna jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w którym substancją czynną jest chlorowodorek kariprazyny (HCl). Jest częściowym agonistą receptora dopaminy D3/D2, wykazującym większe powinowactwo do receptorów D3, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Został zatwierdzony przez FDA w 2015 roku do doraźnego leczenia epizodów manii/mieszanych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową typu I u dorosłych oraz do leczenia schizofrenii. Jego zastosowanie jest również badane w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych. Kapsułki kariprazyny są przeznaczone do podawania doustnego i należy je przechowywać w temperaturze 20-25°C. Każda twarda kapsułka żelatynowa zawiera biały lub prawie biały proszek chlorowodorku kariprazyny, co odpowiada 1,5, 3, 4,5 lub 6 mg zasady kariprazyny.

Ogólna skuteczność i tolerancja kariprazyny wydają się być dobre pomimo pewnych działań niepożądanych, w tym akatyzji, bezsenności, bólu głowy i przyrostu masy ciała. Jednak większość badań wykazała, że ​​działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych. Przed omówieniem mechanizmu działania kariprazyny i jej przydatności w niniejszym badaniu, najpierw przedstawiamy zwięzły przegląd transmisji dopaminy i jej znaczenia dla ADHD.

Uważa się, że neurony dopaminowe (DA) są zaangażowane w nabywanie i uczenie się wzmacniające, które są częściowo utrzymywane przez mezolimbiczny układ dopaminergiczny, z projekcjami z brzusznego obszaru nakrywki (VTA) do regionów takich jak jądro półleżące (NAc). Neurony DAergiczne w śródmózgowiu są głównym źródłem neuroprzekaźnika (NT) i pośredniczą w szerokim zakresie funkcji mózgu i procesów behawioralnych, takich jak ruch dobrowolny, nastrój, nagroda, uzależnienie i stres. Oprócz VTA, neurony dopaminergiczne wyrażające receptory D1 i D2 typowo znajdują się w NAc, istocie czarnej (SN), prążkowiu i hipokampie.

Neurony DA wykazują dwa stany aktywności, które pośredniczą w oddzielnych aspektach zachowania. Fazowe uwalnianie DA aktywuje głównie receptory D1, podczas gdy toniczne uwalnianie DA aktywuje głównie receptory D2 o wyższym powinowactwie. Uważa się, że aktywność fazowa ułatwia nabywanie wskazówek i nabywanie zachęty, podczas gdy aktywność toniczna jest zaangażowana w hamowanie odpowiedzi i elastyczność behawioralną. Wykazano, że stymulacja receptora D2 działa w opozycji do receptorów D1 w regulacji substratów poniżej cyklicznego monofosforanu adenozyny (AMP). Ponadto wydaje się, że funkcja receptora D2 odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu funkcji nagrody za pośrednictwem NAc, jak sugerują badania farmakologiczne. Niedawne odkrycia wskazują również, że fazowe uwalnianie DA napędza szybką aktywację neuronów D2, co sugeruje, że niektóre efekty behawioralne uwalniania fazowego mogą być częściowo pośredniczone przez sygnalizację D2.

Postawiono hipotezę, że szlak D1 bierze udział w promowaniu odpowiedzi nagrody, podczas gdy szlak D2 może pośredniczyć w odpowiedzi przeciwnej. Proponuje się również fazowe zdarzenia DA, aby wskazać znaczenie wyuczonych wskazówek przewidujących nagrodę, które napędzają zmotywowane zachowanie. Ponadto receptory D3 (D3R), receptor podobny do D2, są obecne w dużej gęstości w prążkowiu brzusznym, które jest przekrojem sieci neuronowych zaangażowanych w procesy nagrody, motywacji i podejmowania decyzji, i uważa się, że są tonicznie zajęty przez endogenny DA. Ze względu na projekcje do/z kory przedczołowej nieprawidłowa aktywność tych receptorów może być potencjalnym markerem deficytów przedczołowych, które leżą u podstaw współwystępowania ADHD i depresji i często przyczyniają się do oporności na leczenie w podgrupie populacji. Przyjmuje się zatem, że działanie kariprazyny polega na wywieraniu działania podobnego do antagonisty poprzez hamowanie wiązania pełnego agonisty DA.

Stwierdzono, że kariprazyna jest wyjątkowa wśród leków przeciwpsychotycznych pod względem zdolności do zwiększania poziomu dopaminergicznego D3R w obszarach mózgu bogatych w D3R po przewlekłym leczeniu. Dokładne mechanizmy działania leżące u podstaw działania kariprazyny nie zostały w pełni wyjaśnione. Zimnisky i in. (2013) stwierdzili, że u myszy z nokautem D3R kariprazyna wykazywała zależne od D3R działanie ochronne na funkcje poznawcze. Ponadto Duric i in. (2017) niedawno donieśli, że kariprazyna znacznie osłabiła chroniczne, nieprzewidywalne, wywołane stresem zachowanie podobne do anhedonii u myszy typu dzikiego. Efektu tego nie zaobserwowano u myszy z nokautem D3R, co sugeruje, że aktywność zależy od D3R.

Jest to istotne, ponieważ w ADHD zaobserwowano zmiany w obwodach nagrody, szczególnie w korze przedczołowej. W szczególności badania neuroprzekaźników ujawniły nieprawidłowości w sygnalizacji DA i noradrenaliny (NE) w ADHD. Aktywność DA i NE jest związana z wieloma funkcjami kory przedczołowej, w tym z tymi zaangażowanymi w system kontroli uwagi, zdobywanie nagrody oraz utrzymanie i utrzymanie hedonicznego tonu. Dalszym przedmiotem zainteresowania jest związek serotoniny (5-HT) z DA i NE, ponieważ przypuszcza się, że 5-HT zmniejsza aktywność DA i NE poprzez wiązanie 5-HT odpowiednio z receptorami 5-HT2a i 5-HT2c. Wydaje się, że w mniejszych dawkach kariprazyna jest uważana za częściowego agonistę receptora DA, co może służyć zwiększeniu aktywności DA w prążkowiu, poprawiając w ten sposób nieprawidłowe funkcjonowanie układu nagrody u osób z ADHD. W wyższych dawkach kariprazyna, podobnie jak większość leków przeciwpsychotycznych, działa jako antagonista receptora DA, tym samym dodatkowo zmniejszając aktywność DA. Teoretycznie wyższe dawki kariprazyny nie powinny poprawiać objawów ADHD.

Teoria DA ADHD głosi, że ADHD wynika z deficytów DA, szczególnie obniżonej aktywności w korze czołowej i prążkowiu, i jest poparta różnymi badaniami farmakologicznymi i obrazowymi. Biorąc pod uwagę rolę tego hipotetycznego deficytu w utrzymaniu nagrody, a zwłaszcza w napięciu hedonicznym wśród pacjentów z ADHD, leczenie wspomagające kariprazyną w małej dawce, agonistą D2 / D3R, może mieć zdolność do zwiększania aktywności DA w korze czołowej i prążkowiu brzusznym oraz pomaga osłabiać dysfunkcja obwodów nagrody u złożonych i ciężkich pacjentów z ADHD. W niniejszym badaniu jesteśmy szczególnie zainteresowani potencjalnym działaniem pomocniczym małej dawki kariprazyny w leczeniu ADHD z chorobami współistniejącymi lub bez u osób, które miały niewystarczającą odpowiedź na same psychostymulanty. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi Health Canada. Podczas rekrutacji uczestników, zgłaszania zdarzeń niepożądanych oraz gromadzenia danych, zarządzania nimi i analizowania danych przez cały czas trwania badania będą przestrzegane specyficzne dla ośrodka standardowe procedury operacyjne (SPO).

Badana populacja Uczestnicy (N = 15) z pierwotnym rozpoznaniem ADHD na podstawie kryteriów diagnostycznych i statystycznych z podręcznika zaburzeń psychicznych (DSM)-5, ze współistniejącymi chorobami wtórnymi lub bez, którzy spełniają wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia, kwalifikują się do udziału w badaniu badanie. Zdecydowaliśmy się przypisać 10 potencjalnych pacjentów jako liczbę pożądanych osób, które ukończyły (N = 10). Biorąc pod uwagę, że wskaźnik rezygnacji z dostosowaniem dawki szacuje się na około 33 procent, zapiszemy łącznie 15 uczestników, aby ukończyli badanie.

Wszystkim uczestnikom zostanie przydzielony numer identyfikacyjny uczestnika w celu zachowania poufności pacjenta. Dla każdego uczestnika zostaną utworzone segregatory przy użyciu jego unikalnego identyfikatora uczestnika określonego dla danego badania w celu przechowywania i przechowywania dokumentów źródłowych zgodnie z numerem wizyty przez cały czas trwania badania. Fizyczne segregatory będą przechowywane w zamkniętym biurze badawczym na miejscu. Dokumenty źródłowe, zarówno związane, jak i niezwiązane z bieżącym badaniem, będą również przechowywane w formie elektronicznej w elektronicznym systemie dokumentacji medycznej zgodnym z PHIPA. Wszystkie dokumenty źródłowe zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację i będą możliwe do zidentyfikowania tylko dla członków personelu badawczego za pośrednictwem dokumentu chronionego hasłem, który zawiera nazwiska uczestników i odpowiadające im identyfikatory uczestników. Dane uczestników zostaną wprowadzone do oprogramowania do analizy statystycznej (SPSS) przy użyciu unikalnych identyfikatorów uczestników w celu zachowania poufności danych pacjentów. Badacz zezwoli na monitorowanie związane z badaniem, audyty, przeglądy IRB/IEC oraz inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych i dokumentów źródłowych.

Plan statystyczny Aby ocenić skuteczność uzupełniającej kariprazyny (1,5 - 3 mg, dziennie) w leczeniu ADHD z chorobami współistniejącymi lub bez, każdy uczestnik będzie działał jako własna grupa kontrolna (projekt wewnątrzobiektowy) i zostanie oceniony na podstawie wstępnej -reakcje na leczenie i po leczeniu w odniesieniu do podstawowych i drugorzędowych wskaźników wyniku. Pytanie badawcze brzmi następująco: Czy leczenie wspomagające kariprazyną poprawia objawy ADHD u uczestników, którzy przyjmują stabilną dawkę psychostymulanta i nie osiągnęli jeszcze remisji? H0 Leczenie wspomagające kariprazyną nie poprawia objawów ADHD. H1 Terapia wspomagająca kariprazyną poprawia objawy ADHD u pacjentów ambulatoryjnych, którzy przyjmują stabilną dawkę dotychczasowego środka psychostymulującego i nie uzyskali jeszcze remisji.

Aby odpowiedzieć na pytanie badawcze, zostanie przeprowadzony test t dla poszczególnych osób w celu porównania ogólnych wyników wyjściowych i po leczeniu w podstawowym pomiarze ADHD.

W analizach drugorzędowych wykorzystana zostanie seria testów t dla poszczególnych osób w celu oceny związku między funkcjami poznawczymi, energią i motywacją oraz napięciem hedonicznym na początku badania w porównaniu z 8-tygodniowym okresem po leczeniu uzupełniającym kariprazyną. W tej chwili nie ma planów analizy okresowej. Nie będą wykonywane żadne analizy farmakokinetyczne.

Oceniona zostanie odpowiedź lub remisja pierwotnej miary wyniku ADHD, oprócz analiz statystycznych sprawdzających istotność bezwzględnej zmiany w całkowitych wynikach. Wszystkie testy parametryczne będą dwustronne i wykonywane na 5-procentowym poziomie alfa. Statystyki opisowe zostaną dostarczone na podstawie ocen całkowitego wyniku i zmian od wartości wyjściowej w całkowitym wyniku wszystkich zastosowanych miar. Dane oparte na obserwowanych przypadkach i ostatniej obserwacji przeniesionej zostaną podsumowane. Ogólnie rzecz biorąc, bezpieczeństwo i tolerancja kariprazyny u uczestników z ADHD zostanie oceniona na podstawie zmian w badaniu fizykalnym, wynikach klinicznych badań laboratoryjnych i parametrach życiowych w porównaniu z wartością wyjściową. Analizy bezpieczeństwa zostaną przedstawione za pomocą statystyk opisowych, tabel częstotliwości i prezentacji graficznych, jeśli to konieczne.