Дополнительное лечение карипразином взрослых с синдромом дефицита внимания/гиперактивности (ADHD)

Согласно Канадским рекомендациям по практике СДВГ, психостимуляторы являются предпочтительным методом лечения СДВГ, особенно для лиц, нуждающихся в неотложной помощи. В частности, психостимуляторы длительного действия считаются фармакологическими препаратами первой линии для лечения СДВГ. Используя механизмы замедленного высвобождения, психостимуляторы длительного действия обеспечивают продолжительное ежедневное облегчение симптомов в дополнение к общему снижению симптомов СДВГ, которое сохраняется с течением времени. Психостимуляторы длительного действия сводят к минимуму некоторые ограничения психостимуляторов с немедленным высвобождением, в том числе: пиковые эффекты, субоптимальную продолжительность действия, повышенный отвлекающий потенциал и несоблюдение режима лечения из-за многократного приема.

В соответствии с этими рекомендациями клиницисты могут комбинировать психостимуляторы с другими лекарствами, когда это считается необходимым. В сложных случаях одних только психостимуляторов часто недостаточно для облегчения изнурительных эффектов СДВГ, и поэтому их назначают в сочетании с другими психотропными препаратами, направленными на остаточные симптомы, связанные с СДВГ. Нейролептики считаются подходящими в качестве дополнительных препаратов, особенно для лечения реактивно-импульсивного поведения, неврологических тиков и/или биполярного расстройства. Исследования показывают, что большинство взрослых случаев СДВГ, которые не были диагностированы или не лечились в детстве, приводят к использованию дополнительных лекарств во взрослом возрасте для усиления эффектов психостимуляторов. В результате мы предполагаем, что дополнительное лечение карипразином, атипичным антипсихотическим средством, повысит эффективность стандартного лечения СДВГ психостимуляторами длительного действия в подгруппе населения, у которой практически не наблюдался ответ на одни только психостимуляторы.

Карипразин — атипичный антипсихотик, активным ингредиентом которого является гидрохлорид карипразина (HCl). Это частичный агонист дофаминовых рецепторов D3/D2 с более высоким сродством к рецепторам D3, как показано в исследованиях как in vitro, так и in vivo. Он был одобрен FDA в 2015 году для неотложной терапии маниакальных/смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, у взрослых и для лечения шизофрении. Его использование также изучается при лечении большого депрессивного расстройства. Капсулы карипразина предназначены для приема внутрь и должны храниться при температуре от 20 до 25 °C. Каждая твердая желатиновая капсула содержит порошок карипразина гидрохлорида от белого до почти белого цвета, что эквивалентно 1,5, 3, 4,5 или 6 мг основания карипразина.

Общая эффективность и переносимость карипразина хорошие, несмотря на некоторые побочные эффекты, включая акатизию, бессонницу, головную боль и увеличение массы тела. Однако в большинстве исследований сообщалось, что нежелательные явления были легкими или умеренными. Прежде чем обсуждать механизм действия карипразина и его полезность в настоящем исследовании, мы сначала представляем краткий обзор передачи дофамина и ее отношения к СДВГ.

Дофаминовые (DA) нейроны участвуют в приобретении и обучении с подкреплением, которое, как считается, частично поддерживается мезолимбической дофаминергической системой с проекциями из вентральной области покрышки (VTA) в такие области, как прилежащее ядро ​​(NAc). DAergic нейроны в среднем мозге являются основным источником нейротрансмиттера (NT) и опосредуют широкий спектр функций мозга и поведенческих процессов, таких как произвольные движения, настроение, вознаграждение, зависимость и стресс. В дополнение к VTA дофаминовые нейроны, экспрессирующие рецепторы D1 и D2, обычно обнаруживаются в NAc, черной субстанции (SN), стриатуме и гиппокампе.

DA-нейроны демонстрируют два состояния активности, которые опосредуют отдельные аспекты поведения. Фазовое высвобождение DA в основном активирует рецепторы D1, тогда как тоническое высвобождение DA в основном активирует рецепторы D2 с более высоким сродством. Считается, что фазовая активность способствует получению сигнала-поощрения и приобретению значимости стимула, тогда как тоническая активность участвует в торможении реакции и поведенческой гибкости. Было показано, что стимуляция рецептора D2 действует в противоположность рецепторам D1 в регуляции субстратов ниже циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Кроме того, функция рецептора D2, по-видимому, играет критическую роль в поддержании функций вознаграждения через NAc, как предполагают фармакологические исследования. Недавние находки также указывают на то, что фазное высвобождение DA вызывает быструю активацию нейронов D2, предполагая, что некоторые из поведенческих эффектов фазного высвобождения могут быть частично опосредованы передачей сигналов D2.

Было высказано предположение, что путь D1 участвует в стимулировании реакции вознаграждения, тогда как путь D2 может опосредовать противоположную реакцию. Также предлагаются фазовые события DA, чтобы указать на важность усвоенных сигналов, прогнозирующих вознаграждение, которые управляют мотивированным поведением. Кроме того, D3-рецепторы (D3R), D2-подобные рецепторы, присутствуют в высокой плотности в вентральном стриатуме, который представляет собой поперечное сечение нейронных сетей, участвующих в процессах вознаграждения, мотивации и принятия решений, и считается, что они тонически занята эндогенной дофаминовой кислотой. Из-за проекций в/из префронтальной коры аномальная активность этих рецепторов может быть потенциальным маркером префронтальной недостаточности, которая лежит в основе сопутствующей патологии между СДВГ и депрессией и часто способствует резистентности к лечению в подгруппе населения. Таким образом, предполагается, что карипразин оказывает антагонистическое действие, ингибируя связывание полного агониста DA.

Было обнаружено, что карипразин является уникальным среди нейролептиков своей способностью повышать уровень дофаминергического D3R в областях мозга, богатых D3R, после длительного лечения. Точные механизмы действия, лежащие в основе эффектов карипразина, полностью не выяснены. Зимниский и др. (2013) обнаружили, что у мышей с нокаутом D3R карипразин продемонстрировал зависимое от D3R защитное действие на когнитивную функцию. Кроме того, Duric и соавт. (2017) недавно сообщили, что карипразин значительно ослаблял поведение, подобное ангедонии, вызванное хроническим непредсказуемым стрессом, у мышей дикого типа. Этот эффект не наблюдался у мышей с нокаутом D3R, что позволяет предположить, что активность зависит от D3R.

Это важно, потому что при СДВГ наблюдаются изменения в схеме вознаграждения, особенно в префронтальной коре. В частности, исследования нейротрансмиттеров выявили аномалии в передаче сигналов DA и норадреналина (NE) при СДВГ. Активность DA и NE связана со многими функциями префронтальной коры, в том числе с теми, которые участвуют в системе контроля внимания, получении и поддержании вознаграждения, а также поддержании гедонистического тона. Дополнительный интерес представляет связь серотонина (5-HT) с DA и NE, поскольку предполагается, что 5-HT снижает активность DA и NE посредством связывания 5-HT с рецепторами 5-HT2a и 5-HT2c соответственно. По-видимому, в более низких дозах карипразин считается частичным агонистом дофаминовых рецепторов, что может способствовать повышению активности дофамина в полосатом теле, тем самым улучшая аберрантное функционирование системы вознаграждения у людей с СДВГ. В более высоких дозах карипразин, как и большинство нейролептиков, действует как антагонист дофаминовых рецепторов, тем самым еще больше снижая активность дофамина. Теоретически более высокие дозы карипразина не должны улучшать симптомы СДВГ.

DA-теория СДВГ утверждает, что СДВГ является результатом дефицита DA, в частности снижения активности в лобной коре и стриатуме, и подтверждается различными фармакологическими исследованиями и исследованиями с визуализацией. Учитывая роль этого гипотетического дефицита в поддержании вознаграждения и, в частности, в гедоническом тонусе у пациентов с СДВГ, дополнительное лечение низкими дозами карипразина, агониста D2/D3R, может повышать активность дофамина в лобной коре и вентральном стриатуме и помогать ослаблять дисфункция схемы вознаграждения у сложных и тяжелых пациентов с СДВГ. Для настоящего исследования нас особенно интересует потенциальное действие дополнительных низких доз карипразина при лечении СДВГ с сопутствующими заболеваниями или без них у лиц, у которых был неадекватный ответ на психостимуляторы в одиночку. Испытание будет проводиться в соответствии с протоколом, рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP) и применимыми нормативными требованиями Министерства здравоохранения Канады. Для набора участников, отчетности о нежелательных явлениях, а также для сбора, управления и анализа данных на протяжении всего исследования будут соблюдаться стандартные операционные процедуры (СОП) для конкретных лабораторий для проведения клинических испытаний.

Участники исследования (N = 15) с первичным диагнозом СДВГ с использованием критериев диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM)-5, с сопутствующими вторичными заболеваниями или без них, которые соответствуют всем другим критериям включения/исключения, имеют право на участие в исследовании. учиться. Мы решили назначить 10 потенциальных пациентов в качестве числа желаемых завершителей (N = 10). Учитывая, что показатель отсева с корректировкой дозы оценивается примерно в 33 процента, мы зачислим в общей сложности 15 участников для завершения исследования.

Всем участникам будет присвоен идентификационный номер участника для сохранения конфиденциальности пациентов. Связи будут созданы для каждого участника с использованием его уникального идентификатора участника для конкретного исследования, чтобы хранить и поддерживать исходные документы в соответствии с номером посещения на протяжении всего исследования. Физические связующие будут храниться в запертом исследовательском офисе на площадке. Исходные документы, как связанные, так и не связанные с текущим исследованием, также будут храниться в электронном виде в системе электронных медицинских карт, совместимой с PHIPA. Все исходные документы будут деидентифицированы и будут идентифицированы только членами исследовательского персонала через защищенный паролем документ, который содержит имена участников и их соответствующие идентификаторы участников. Данные участников будут введены в программное обеспечение для статистического анализа (SPSS) с использованием уникальных идентификаторов участников для обеспечения конфиденциальности пациентов. Исследователь разрешает связанный с исследованием мониторинг, аудит, проверку IRB/IEC и инспекцию(и) регулирующих органов, предоставляя прямой доступ к исходным данным и документам.

Статистический план Для оценки эффективности дополнительного приема карипразина (1,5–3 мг в день) при лечении СДВГ с сопутствующими заболеваниями или без них каждый участник будет выступать в качестве собственного контроля (внутригрупповой план) и будет оцениваться на основе предварительных данных. - Лечебные и послелечебные ответы на первичные и вторичные показатели исхода. Вопрос исследования заключается в следующем: улучшает ли лечение дополнительным карипразином симптомы СДВГ у участников, получающих стабильную дозу психостимулятора, но еще не достигших ремиссии? H0 Дополнительное лечение карипразином не улучшает симптомы СДВГ. H1 Дополнительное лечение карипразином улучшает симптомы СДВГ у амбулаторных пациентов, получающих стабильную дозу психостимулятора и еще не достигших ремиссии.

Чтобы ответить на вопрос исследования, внутри субъектов будет проведен t-тест для сравнения исходных и итоговых баллов после лечения по основному показателю СДВГ.

Вторичный анализ будет использовать серию t-тестов внутри субъектов для оценки взаимосвязи между познанием, энергией и мотивацией, а также гедонистическим тонусом на исходном уровне по сравнению с 8-недельным последующим лечением карипразином в качестве добавки. В настоящее время планов по промежуточному анализу нет. Фармакокинетические анализы не проводятся.

Будет оцениваться ответ или ремиссия по основному критерию исхода СДВГ в дополнение к статистическому анализу, проверяющему значимость абсолютного изменения в общих баллах. Все параметрические тесты будут двухсторонними и будут выполняться с 5-процентным альфа-уровнем. Описательная статистика будет представлена ​​оценками общего балла и изменениями общего балла по сравнению с исходным уровнем по всем использованным показателям. Будут обобщены данные, основанные на наблюдаемых случаях и последнем перенесенном на будущее наблюдении. В целом, безопасность и переносимость карипразина у участников с СДВГ будут оцениваться по изменениям по сравнению с исходным уровнем при физикальном обследовании, результатах клинических лабораторных исследований и основных показателях жизнедеятельности. Анализы безопасности будут представлены с помощью описательной статистики, частотных таблиц и графических представлений, в зависимости от обстоятельств.