Aanvullende behandeling met cariprazine voor volwassenen met aandachtstekortstoornis/hyperactiviteitsstoornis (ADHD)

Volgens de Canadese ADHD-praktijkrichtlijnen zijn psychostimulantia de voorkeursbehandeling van ADHD, vooral voor personen die dringende zorg nodig hebben. In het bijzonder worden langwerkende psychostimulantia beschouwd als de eerstelijns farmacologische behandeling van ADHD. Door gebruik te maken van mechanismen voor langdurige afgifte, zorgen langwerkende psychostimulantia voor een verlengde duur van dagelijkse symptoomverlichting, naast een algehele vermindering van ADHD-symptomen die in de loop van de tijd behouden blijft. Langwerkende psychostimulantia minimaliseren verschillende beperkingen van psychostimulantia met onmiddellijke afgifte, waaronder: piek-daleffecten, suboptimale werkingsduur, verhoogd afleidingspotentieel en niet-therapietrouw als gevolg van meerdere doseringen.

In overeenstemming met deze richtlijnen mogen clinici psychostimulantia combineren met andere medicijnen wanneer dit nodig wordt geacht. Voor complexe gevallen zijn psychostimulantia alleen vaak onvoldoende om de slopende effecten van ADHD te verlichten en worden ze daarom voorgeschreven in combinatie met andere psychotrope medicijnen die gericht zijn op de restsymptomen die verband houden met ADHD. Antipsychotica worden geschikt geacht als aanvullende medicatie, met name voor de behandeling van reactief-impulsief gedrag, neurologische tics en/of bipolaire stoornis. Studies tonen aan dat de meeste volwassen gevallen met ADHD die in de kindertijd niet gediagnosticeerd of onbehandeld waren, resulteren in het gebruik van aanvullende medicatie op volwassen leeftijd om de effecten van de psychostimulantia te versterken. Als gevolg hiervan stellen we voor dat aanvullende behandeling met cariprazine, een atypisch antipsychoticum, de werkzaamheid van standaard ADHD-behandeling met een langwerkend psychostimulans zal vergroten in een subgroep van de bevolking die weinig tot geen respons bereikte op alleen psychostimulantia.

Cariprazine is een atypisch antipsychoticum waarvan het werkzame bestanddeel cariprazinehydrochloride (HCl) is. Het is een gedeeltelijke agonist van de dopamine D3/D2-receptor, met een hogere affiniteit voor D3-receptoren, zoals aangetoond in zowel in-vitro- als in-vivo-onderzoeken. Het werd in 2015 door de FDA goedgekeurd voor de acute behandeling van manie/gemengde episodes geassocieerd met bipolaire I-stoornis bij volwassenen en voor de behandeling van schizofrenie. Het gebruik ervan wordt ook onderzocht bij de behandeling van depressieve stoornissen. Cariprazine-capsules zijn bedoeld voor orale toediening en moeten worden bewaard tussen 20-25 °C. Elke harde gelatinecapsule bevat een wit tot gebroken wit poeder van cariprazine HCl, wat overeenkomt met 1,5, 3, 4,5 of 6 mg cariprazinebase.

De algehele werkzaamheid en verdraagbaarheid van cariprazine lijkt goed te zijn ondanks enkele bijwerkingen, waaronder acathisie, slapeloosheid, hoofdpijn en gewichtstoename. De meeste onderzoeken meldden echter dat de bijwerkingen licht tot matig waren. Voordat we het werkingsmechanisme van cariprazine en het nut ervan in de huidige studie bespreken, geven we eerst een beknopt overzicht van de overdracht van dopamine en de relevantie ervan voor ADHD.

Dopamine (DA) -neuronen zijn betrokken bij het verwerven en versterken van leren waarvan wordt gedacht dat het gedeeltelijk wordt onderhouden door het mesolimbische dopaminerge systeem, met projecties van het ventrale tegmentale gebied (VTA) naar regio's zoals de nucleus accumbens (NAc). De DAergische neuronen in de middenhersenen zijn de belangrijkste bron van de neurotransmitter (NT) en bemiddelen een breed scala aan hersenfuncties en gedragsprocessen zoals vrijwillige beweging, stemming, beloning, verslaving en stress. Naast de VTA worden dopamine-neuronen die D1- en D2-receptoren tot expressie brengen doorgaans aangetroffen in het NAc, de substantia nigra (SN), het striatum en de hippocampus.

De DA-neuronen vertonen twee activiteitstoestanden die afzonderlijke aspecten van gedrag mediëren. Fasische DA-afgifte activeert voornamelijk D1-receptoren, terwijl tonische DA-afgifte voornamelijk de D2-receptoren met hogere affiniteit activeert. Aangenomen wordt dat fasische activiteit het verwerven van cue-beloningen en het verwerven van incentive-salience vergemakkelijkt, terwijl tonische activiteit betrokken is bij responsremming en gedragsflexibiliteit. Van D2-receptorstimulatie is aangetoond dat het in tegenstelling tot D1-receptoren werkt bij de regulatie van substraten stroomafwaarts van cyclisch adenosinemonofosfaat (AMP). Bovendien lijkt de D2-receptorfunctie een cruciale rol te spelen bij het in stand houden van beloningsfuncties via het NAc, zoals gesuggereerd door farmacologische studies. Recente bevindingen geven ook aan dat fasische DA-afgifte een snelle activering van D2-neuronen stimuleert, wat suggereert dat sommige gedragseffecten van fasische afgifte gedeeltelijk kunnen worden gemedieerd door D2-signalering.

Er wordt verondersteld dat de D1-route betrokken is bij het bevorderen van beloningsreacties, terwijl de D2-route de tegenovergestelde reactie kan bemiddelen. Fasische DA-gebeurtenissen worden ook voorgesteld om het belang aan te geven van aangeleerde beloningsvoorspellende signalen die gemotiveerd gedrag stimuleren. Bovendien zijn D3-receptoren (D3R), een D2-achtige receptor, in hoge dichtheid aanwezig in het ventrale striatum, dat een dwarsdoorsnede is van neurale netwerken die betrokken zijn bij processen van beloning, motivatie en besluitvorming. tonisch bezet door endogene DA. Vanwege de projecties van/naar de prefrontale cortex kan abnormale activiteit van deze receptoren een potentiële marker zijn voor prefrontale tekorten, die ten grondslag liggen aan de comorbiditeit tussen ADHD en depressie en vaak bijdragen aan therapieresistentie in een subgroep van de bevolking. Cariprazine wordt daarom verondersteld te werken door antagonist-achtige acties uit te oefenen door de binding van de volledige agonist DA te remmen.

Cariprazine bleek uniek te zijn onder antipsychotica in zijn vermogen om dopaminerge D3R-spiegels te verhogen in D3R-rijke hersengebieden na chronische behandeling. De exacte werkingsmechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van cariprazine zijn niet volledig opgehelderd. Zimnisky et al. (2013) ontdekten dat cariprazine bij D3R-knock-outmuizen D3R-afhankelijke beschermende effecten op de cognitieve functie vertoonde. Bovendien, Duric et al. (2017) meldden onlangs dat cariprazine chronisch onvoorspelbaar, door stress geïnduceerd anhedonie-achtig gedrag bij wildtype muizen aanzienlijk verzwakte. Dit effect werd niet waargenomen bij D3R-knock-outmuizen, wat suggereert dat de activiteit afhankelijk is van D3R's.

Dit is belangrijk omdat veranderingen in beloningscircuits, met name met betrekking tot de prefrontale cortex, zijn waargenomen bij ADHD. In het bijzonder hebben onderzoeken naar neurotransmitters afwijkingen in de signalering van DA en noradrenaline (NE) bij ADHD aan het licht gebracht. DA- en NE-activiteit worden geassocieerd met veel functies van de prefrontale cortex, waaronder die welke betrokken zijn bij het aandachtscontrolesysteem, het verwerven en onderhouden van beloningen en het in stand houden van de hedonische toon. Van verder belang is de relatie tussen serotonine (5-HT) en DA en NE, omdat wordt verondersteld dat 5-HT de activiteit van DA en NE verlaagt door binding van 5-HT aan respectievelijk de 5-HT2a- en 5-HT2c-receptoren. Het lijkt erop dat cariprazine bij lagere doses wordt beschouwd als een gedeeltelijke agonist van de DA-receptor, die kan dienen om de striatale DA-activiteit te verhogen, waardoor het afwijkende functioneren van het beloningssysteem bij personen met ADHD wordt verbeterd. Bij hogere doses functioneert cariprazine, zoals de meeste antipsychotica, als een DA-receptorantagonist, waardoor de DA-activiteit verder wordt verminderd. In theorie zouden hogere doses cariprazine de ADHD-symptomen niet moeten verbeteren.

De DA-theorie van ADHD stelt dat ADHD het gevolg is van DA-tekorten, met name verminderde activiteit in de frontale cortex en het striatum, en wordt ondersteund door een verscheidenheid aan farmacologische en beeldvormende onderzoeken. Gezien de rol van dit veronderstelde tekort bij het in stand houden van de beloning en specifiek bij de hedonistische tonus bij ADHD-patiënten, kan aanvullende behandeling met een lage dosis cariprazine, een D2/D3R-agonist, het vermogen hebben om DA-activiteit in de frontale cortex en ventrale striatum te verhogen en te helpen verzwakken disfunctie van het beloningscircuit bij complexe en ernstige ADHD-patiënten. Voor de huidige studie zijn we vooral geïnteresseerd in de mogelijke werking van aanvullende lage dosis cariprazine bij de behandeling van ADHD met of zonder comorbiditeit bij personen die onvoldoende hebben gereageerd op alleen psychostimulantia. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de richtlijnen voor goede klinische praktijken (GCP) en de toepasselijke wettelijke vereisten van Health Canada. Locatiespecifieke Standard Operating Procedures (SOP's) voor het uitvoeren van klinische onderzoeken zullen worden gevolgd voor het werven van deelnemers, het melden van bijwerkingen en voor het verzamelen, beheren en analyseren van gegevens gedurende de duur van het onderzoek.

Onderzoekspopulatie Deelnemers (N = 15) met een primaire diagnose van ADHD met behulp van diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen (DSM)-5-criteria, met of zonder comorbide secundaire ziekten, die aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan de studie. We hebben ervoor gekozen om 10 potentiële patiënten toe te wijzen als het aantal gewenste voltooiers (N = 10). Aangezien het uitvalpercentage met dosisaanpassing wordt geschat op ongeveer 33 procent, zullen we in totaal 15 deelnemers inschrijven om het onderzoek te voltooien.

Alle deelnemers krijgen een deelnemersidentificatienummer toegewezen om de vertrouwelijkheid van de patiënt te waarborgen. Er worden mappen gemaakt voor elke deelnemer met behulp van hun unieke studiespecifieke deelnemer-ID om brondocumenten op te slaan en te onderhouden volgens het bezoeknummer gedurende de duur van het onderzoek. Fysieke mappen worden opgeslagen in een afgesloten onderzoekskantoor op de locatie. Brondocumenten, zowel gerelateerd als niet gerelateerd aan het huidige onderzoek, zullen ook elektronisch worden opgeslagen in een PHIPA-conform elektronisch medisch dossiersysteem. Alle brondocumenten worden geanonimiseerd en zijn alleen identificeerbaar voor leden van het onderzoekspersoneel via een met een wachtwoord beveiligd document dat de namen van de deelnemers en hun overeenkomstige deelnemers-ID's bevat. Gegevens van deelnemers worden ingevoerd in de software voor statistische analyse (SPSS) met behulp van de unieke deelnemer-ID's om de vertrouwelijkheid van de patiënt te behouden. De onderzoeksonderzoeker staat proefgerelateerde monitoring, audits, IRB/IEC-beoordeling en regelgevende inspectie(s) toe, waarbij directe toegang wordt geboden tot brongegevens en documenten.

Statistisch plan Om de werkzaamheid van adjunct cariprazine (1,5 - 3 mg, dagelijks) bij de behandeling van ADHD met of zonder comorbiditeit te evalueren, zal elke deelnemer fungeren als zijn/haar eigen controle (within-subjects design) en zal worden geëvalueerd op basis van vooraf -respons op de behandeling en na de behandeling op de primaire en secundaire uitkomstmaten. De onderzoeksvraag is als volgt: Verbetert behandeling met cariprazine de ADHD-symptomen bij deelnemers die een stabiele dosis van hun psychostimulantia gebruiken en nog geen remissie hebben bereikt? H0 Aanvullende behandeling met cariprazine verbetert ADHD-symptomen niet. H1 Aanvullende behandeling met cariprazine verbetert de symptomen van ADHD bij poliklinische patiënten die een stabiele dosis van een bestaande psychostimulantia gebruiken en nog geen remissie hebben bereikt.

Om de onderzoeksvraag te beantwoorden, zal een t-test binnen de proefpersoon worden uitgevoerd om de baseline- en post-behandelingstotaalscores op de primaire ADHD-maat te vergelijken.

Secundaire analyses zullen een reeks t-tests binnen de proefpersoon gebruiken om de relatie tussen cognitie, energie en motivatie, en hedonistische toon bij baseline te evalueren in vergelijking met post-behandeling van 8 weken met adjunct cariprazine. Er zijn op dit moment geen plannen voor tussentijdse analyses. Er zullen geen farmacokinetische analyses worden uitgevoerd.

Respons of remissie op de primaire ADHD-uitkomstmaat zal worden beoordeeld, naast statistische analyses die de significantie van absolute verandering in totaalscores testen. Alle parametrische tests zijn tweezijdig en worden uitgevoerd op een alfaniveau van 5 procent. Beschrijvende statistieken zullen worden geleverd door beoordelingen voor de totale score en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de totale score op alle gebruikte maatregelen. Gegevens op basis van geobserveerde gevallen en laatste overgedragen waarnemingen zullen worden samengevat. Over het algemeen zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van cariprazine bij deelnemers met ADHD worden beoordeeld aan de hand van veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie bij lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtestresultaten en vitale functies. Veiligheidsanalyses zullen worden gepresenteerd door middel van beschrijvende statistieken, frequentietabellen en waar nodig grafische presentaties.