Tilleggsbehandling med kariprazin for voksne med oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD)

I følge de kanadiske retningslinjene for ADHD-praksis er psykostimulanter den foretrukne behandlingen av ADHD, spesielt for personer som trenger akutthjelp. Spesifikt anses langtidsvirkende psykostimulanter som den første linjens farmakologiske behandling for ADHD. Ved å bruke vedvarende frigjøringsmekanismer gir langtidsvirkende psykostimulanter en forlenget varighet av daglig symptomlindring i tillegg til generelle reduksjoner i ADHD-symptomer som opprettholdes over tid. Langtidsvirkende psykostimulanter minimerer flere av begrensningene til psykostimulanter med umiddelbar frigjøring, inkludert: topp-trough-effekter, suboptimal virkningsvarighet, økt avledningspotensial og manglende overholdelse på grunn av flere doser.

I samsvar med disse retningslinjene kan klinikere kombinere psykostimulerende midler med andre medisiner når det anses nødvendig. For komplekse tilfeller er psykostimulanter alene ofte utilstrekkelige for å lindre de svekkende effektene av ADHD og foreskrives derfor sammen med andre psykotrope medisiner rettet mot de resterende symptomene forbundet med ADHD. Antipsykotika har blitt ansett som passende som tilleggsmedisiner, spesielt for behandling av reaktiv-impulsiv atferd, nevrologiske tics og/eller bipolar lidelse. Studier viser at de fleste voksne tilfeller med ADHD som var udiagnostisert eller ubehandlet i barndommen resulterer i bruk av tilleggsmedisiner i voksen alder for å forsterke effekten av psykostimulanten. Som et resultat foreslår vi at tilleggsbehandling med kariprazin, et atypisk antipsykotikum, vil øke effekten av standard ADHD-behandling med et langtidsvirkende psykostimulerende middel i en undergruppe av befolkningen som oppnådde liten eller ingen respons på psykostimulerende midler alene.

Cariprazin er et atypisk antipsykotikum der den aktive ingrediensen er kariprazinhydroklorid (HCl). Det er en partiell dopamin D3/D2-reseptoragonist, med høyere affinitet for D3-reseptorer som vist i både in vitro og in vivo studier. Det ble godkjent av FDA i 2015 for akutt behandling av mani/blandede episoder assosiert med bipolar I lidelse hos voksne og for behandling av schizofreni. Bruken blir også utforsket i behandlingen av alvorlig depressiv lidelse. Cariprazin-kapsler er beregnet for oral administrering og bør oppbevares mellom 20-25 °C. Hver harde gelatinkapsel inneholder et hvitt til off-white pulver av kariprazin HCl, som tilsvarer enten 1,5, 3, 4,5 eller 6 mg kariprazinbase.

Generell effekt og tolerabilitet av kariprazin ser ut til å være god til tross for noen bivirkninger, inkludert akatisi, søvnløshet, hodepine og vektøkning. Imidlertid rapporterte de fleste studier at bivirkningene var milde til moderate. Før vi diskuterer virkningsmekanismen til kariprazin og dens nytte i denne studien, presenterer vi først en kortfattet gjennomgang av dopaminoverføring og dens relevans for ADHD.

Dopamin (DA) nevroner er involvert i anskaffelse og forsterkende læring som antas å opprettholdes delvis gjennom det mesolimbiske dopaminerge systemet, med projeksjoner fra det ventrale tegmentale området (VTA) til regioner som nucleus accumbens (NAc). De DAergiske nevronene i mellomhjernen er hovedkilden til nevrotransmitteren (NT) og formidler et bredt spekter av hjernefunksjoner og atferdsprosesser som frivillig bevegelse, humør, belønning, avhengighet og stress. I tillegg til VTA, finnes dopaminneuroner som uttrykker D1- og D2-reseptorer vanligvis i NAc, substantia nigra (SN), striatum og hippocampus.

DA-nevronene viser to aktivitetstilstander som formidler separate aspekter av atferd. Fasisk DA-frigjøring aktiverer hovedsakelig D1-reseptorer, mens tonisk DA-frigjøring hovedsakelig aktiverer D2-reseptorene med høyere affinitet. Fasisk aktivitet antas å lette anskaffelse av signalbelønning og tilegnelse av insentiv-saliens, mens tonisk aktivitet er involvert i responshemming og atferdsfleksibilitet. D2-reseptorstimulering har vist seg å virke i opposisjon til D1-reseptorer i reguleringen av substrater nedstrøms for syklisk adenosinmonofosfat (AMP). Videre ser det ut til at D2-reseptorfunksjonen spiller en kritisk rolle i opprettholdelsen av belønningsfunksjoner via NAc som foreslått av farmakologiske studier. Nylige funn indikerer også at fasisk DA-frigjøring driver en rask aktivering av D2-nevroner, noe som tyder på at noen av adferdseffektene av fasisk frigjøring delvis kan formidles av D2-signalering.

Det har blitt antatt at D1-banen er involvert i å fremme belønningsresponser mens D2-banen kan formidle den motsatte responsen. Fasiske DA-hendelser er også foreslått for å indikere viktigheten av lærte belønningsprediktive signaler som driver motivert atferd. Dessuten er D3-reseptorer (D3R), en D2-lignende reseptor, tilstede i høy tetthet i ventrale striatum, som er et tverrsnitt av nevrale nettverk involvert i prosesser med belønning, motivasjon og beslutningstaking, og antas å være tonisk okkupert av endogen DA. På grunn av projeksjonene til/fra den prefrontale cortex, kan unormal aktivitet ved disse reseptorene være en potensiell markør for prefrontale mangler, som ligger til grunn for komorbiditeten mellom ADHD og depresjon og ofte bidrar til behandlingsresistens i en undergruppe av befolkningen. Cariprazin antas derfor å virke ved å utøve antagonistlignende handlinger ved å hemme bindingen av den fulle agonisten DA.

Cariprazin ble funnet å være unik blant antipsykotika i sin evne til å øke dopaminerge D3R-nivåer i D3R-rike hjerneregioner etter kronisk behandling. De nøyaktige virkningsmekanismene som ligger til grunn for kariprazins effekter er ikke fullstendig klarlagt. Zimnisky et al. (2013) fant at i D3R knockout-mus viste kariprazin D3R-avhengige beskyttende effekter på kognitiv funksjon. I tillegg har Duric et al. (2017) rapporterte nylig at kariprazin signifikant svekket kronisk uforutsigbar stressindusert anhedoni-lignende oppførsel hos villtype mus. Denne effekten ble ikke observert hos D3R knockout-mus, noe som tyder på at aktiviteten er avhengig av D3R.

Dette er betydelig fordi endringer i belønningskretser, spesielt som involverer den prefrontale cortex, har blitt observert ved ADHD. Spesielt har nevrotransmitterstudier avslørt abnormiteter i DA og noradrenalin (NE) signalering ved ADHD. DA- og NE-aktivitet er assosiert med mange prefrontale cortex-funksjoner, inkludert de som er involvert i oppmerksomhetskontrollsystemet, belønningserverv og vedlikehold og vedlikehold av hedonisk tone. Av ytterligere interesse er forholdet mellom serotonin (5-HT) til DA og NE fordi 5-HT antas å redusere DA- og NE-aktivitet gjennom 5-HT-binding til henholdsvis 5-HT2a- og 5-HT2c-reseptorene. Det ser ut til at ved lavere doser regnes kariprazin som en partiell DA-reseptoragonist, som kan tjene til å øke striatal DA-aktivitet, og dermed forbedre funksjonen av avvikende belønningssystem hos personer med ADHD. Ved høyere doser fungerer kariprazin, som de fleste antipsykotika, som en DA-reseptorantagonist, og reduserer dermed DA-aktiviteten ytterligere. I teorien burde ikke høyere doser kariprazin forbedre ADHD-symptomer.

DA-teorien om ADHD sier at ADHD skyldes DA-underskudd, spesifikt redusert aktivitet i frontal cortex og striatum, og støttes av en rekke farmakologiske og bildediagnostiske studier. Gitt rollen til dette hypoteseunderskuddet i belønningsvedlikehold og spesifikt i hedonisk tone blant ADHD-pasienter, kan tilleggsbehandling med lavdose kariprazin, en D2/D3R-agonist, ha evnen til å øke DA-aktiviteten i frontal cortex og ventral striatum og bidra til å dempe dysfunksjon av belønningskretsløpet hos komplekse og alvorlige ADHD-pasienter. For denne studien er vi spesielt interessert i den potensielle virkningen til lavdose kariprazin i behandlingen av ADHD med eller uten komorbiditeter for personer som har hatt utilstrekkelig respons på psykostimulanter alene. Utprøvingen vil bli utført i samsvar med protokollen, retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og gjeldende regelverk fra Health Canada. Stedspesifikke standard operasjonsprosedyrer (SOPs) for gjennomføring av kliniske studier vil bli fulgt for rekruttering av deltakere, rapportering av uønskede hendelser og for innsamling, håndtering og analyse av data gjennom hele studiens varighet.

Studiepopulasjonsdeltakere (N = 15) med en primær diagnose ADHD ved bruk av diagnostiske og statistiske manualer for psykiske lidelser (DSM)-5 kriterier, med eller uten komorbide sekundære sykdommer, som oppfyller alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier, er kvalifisert for opptak i studere. Vi har valgt å tildele 10 potensielle pasienter som antall ønskede fullførere (N = 10). Gitt at frafallet med dosejustering er beregnet til å være cirka 33 prosent, vil vi melde inn totalt 15 deltakere for å fullføre studien.

Alle deltakere vil bli tildelt et deltakeridentifikasjonsnummer for å opprettholde pasientens konfidensialitet. Permer vil bli opprettet for hver deltaker ved å bruke deres unike studiespesifikke deltaker-ID for å lagre og vedlikeholde kildedokumenter i henhold til besøksnummeret gjennom hele studiens varighet. Fysiske permer vil bli oppbevart i et avlåst forskningskontor på stedet. Kildedokumenter både relatert og ikke relatert til den nåværende studien vil også bli lagret elektronisk i et PHIPA-kompatibelt elektronisk journalsystem. Alle kildedokumenter vil bli avidentifisert og vil kun kunne identifiseres for medlemmer av studiepersonellet gjennom et passordbeskyttet dokument som inneholder deltakernavn og deres tilsvarende deltaker-ID. Deltakerdata vil bli lagt inn i programvaren for statistisk analyse (SPSS) ved å bruke de unike deltaker-ID-ene for å opprettholde pasientens konfidensialitet. Studieetterforskeren vil tillate prøverelatert overvåking, revisjoner, IRB/IEC-gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), og gir direkte tilgang til kildedata og dokumenter.

Statistisk plan For å evaluere effekten av tilleggskariprazin (1,5 - 3 mg, daglig) i behandling av ADHD med eller uten komorbiditeter, vil hver deltaker fungere som sin egen kontroll (design innen fag) og vil bli evaluert basert på pre -behandlings- og etterbehandlingsresponser på de primære og sekundære utfallsmålene. Forskningsspørsmålet er som følger: Forbedrer behandling med tilleggskariprazin ADHD-symptomer hos deltakere som er på en stabil dose av sitt psykostimulerende middel som ennå ikke har oppnådd remisjon? H0 Tilleggsbehandling med kariprazin forbedrer ikke ADHD-symptomer. H1 Tilleggsbehandling med kariprazin forbedrer symptomer på ADHD hos polikliniske pasienter som er på en stabil dose av et eksisterende psykostimulerende middel og ennå ikke har oppnådd remisjon.

For å svare på forskningsspørsmålet vil det bli utført en t-test innen fagene for å sammenligne baseline og totalscore etter behandling på det primære ADHD-målet.

Sekundære analyser vil bruke en serie t-tester innen fag for å evaluere forholdet mellom kognisjon, energi og motivasjon, og hedonisk tone ved baseline sammenlignet med etterbehandling på 8 uker med tilleggscariprazin. Det er ingen planer om foreløpig analyse. Ingen farmakokinetiske analyser vil bli utført.

Respons eller remisjon på det primære ADHD-utfallsmålet vil bli vurdert, i tillegg til statistiske analyser som tester signifikans av absolutt endring i totalskåre. Alle parametriske tester vil være 2-tailed og utført på 5 prosent alfanivå. Beskrivende statistikk vil bli gitt ved vurderinger for totalskåren og endringer fra baseline i totalskåren på alle målene som er brukt. Data basert på observerte tilfeller og siste observasjon videreført vil bli oppsummert. Samlet sett vil sikkerheten og toleransen til kariprazin hos deltakere med ADHD bli vurdert ved endringer fra baseline i fysisk undersøkelse, kliniske laboratorietestresultater og vitale tegn. Sikkerhetsanalyser vil bli presentert ved hjelp av beskrivende statistikk, frekvenstabeller og grafiske presentasjoner etter behov.