Cariprazine kiegészítő kezelés figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarban szenvedő felnőttek számára (ADHD)

A kanadai ADHD gyakorlati irányelvei szerint a pszichostimulánsok az ADHD előnyben részesített kezelése, különösen azoknál az egyéneknél, akik sürgős ellátást igényelnek. Pontosabban, a hosszú hatású pszichostimulánsokat tekintik az ADHD első vonalbeli farmakológiai kezelésének. A hosszan tartó hatású pszichostimulánsok a hosszan tartó felszabadulású mechanizmusok felhasználásával a napi tünetek meghosszabbítását biztosítják az ADHD-tünetek idővel fennmaradó általános csökkenése mellett. A hosszan tartó hatású pszichostimulánsok minimalizálják az azonnali felszabadulású pszichostimulánsok számos korlátját, ideértve a csúcshatásokat, a szuboptimális hatástartamot, a megnövekedett elterelési potenciált és a többszöri adagolás miatti nem adherenciát.

Ezekkel az iránymutatásokkal összhangban a klinikusok kombinálhatják a pszichostimulánsokat más gyógyszerekkel, ha azt szükségesnek tartják. Bonyolult esetekben a pszichostimulánsok önmagukban gyakran nem elegendőek az ADHD legyengítő hatásainak enyhítésére, ezért más pszichotróp gyógyszerekkel együtt írják fel, amelyek célja az ADHD-vel kapcsolatos maradványtünetek kezelése. Az antipszichotikumokat kiegészítő gyógyszerként megfelelőnek ítélték, különösen a reaktív-impulzív viselkedés, a neurológiai tics és/vagy a bipoláris zavar kezelésére. A tanulmányok azt mutatják, hogy a legtöbb felnőttkori ADHD-s eset, amelyet gyermekkorban nem diagnosztizáltak vagy kezeltek, felnőttkorban kiegészítő gyógyszeres kezelést alkalmaznak a pszichostimuláns hatásának fokozására. Ennek eredményeként azt javasoljuk, hogy a cariprazine-nal, egy atipikus antipszichotikummal végzett kiegészítő kezelés növelje a hosszú hatású pszichostimulánsokkal végzett standard ADHD-kezelés hatékonyságát a populáció egy olyan alcsoportjában, amely önmagában csak pszichostimulánsokkal alig vagy egyáltalán nem reagált.

A cariprazine egy atipikus antipszichotikum, amelynek hatóanyaga a cariprazine-hidroklorid (HCl). Ez egy dopamin D3/D2 receptor részleges agonista, nagyobb affinitással rendelkezik a D3 receptorokhoz, amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok is kimutatták. Az FDA 2015-ben hagyta jóvá az I. bipoláris zavarhoz kapcsolódó mánia/vegyes epizódok akut kezelésére felnőtteknél és a skizofrénia kezelésére. Használatát súlyos depressziós rendellenességek kezelésében is vizsgálják. A Cariprazine kapszulákat szájon át kell beadni, és 20-25 °C között kell tárolni. Minden keményzselatin kapszula fehér vagy törtfehér por cariprazine HCl-t tartalmaz, amely 1,5, 3, 4,5 vagy 6 mg cariprazine-bázisnak felel meg.

A cariprazine általános hatékonysága és tolerálhatósága jónak tűnik néhány nemkívánatos esemény ellenére, beleértve az akatiziát, az álmatlanságot, a fejfájást és a súlygyarapodást. A legtöbb tanulmány azonban arról számolt be, hogy a mellékhatások enyhék vagy közepesek voltak. Mielőtt a cariprazine hatásmechanizmusát és hasznosságát a jelen tanulmányban megvitatnánk, először bemutatjuk a dopamin transzmissziójának tömör áttekintését és annak ADHD-val kapcsolatos relevanciáját.

A dopamin (DA) neuronok részt vesznek az elsajátításban és a tanulás megerősítésében, amelyet részben a mezolimbikus dopaminerg rendszeren keresztül tartanak fenn, a ventrális tegmentális területről (VTA) olyan régiókra vetítve, mint a nucleus accumbens (NAc). A középagyban található DAerg neuronok a neurotranszmitter (NT) fő forrásai, és az agyi funkciók és viselkedési folyamatok széles skáláját közvetítik, mint például az akaratlagos mozgás, a hangulat, a jutalom, a függőség és a stressz. A VTA mellett a D1 és D2 receptorokat expresszáló dopamin neuronok jellemzően a NAc-ben, a substantia nigrában (SN), a striatumban és a hippocampusban találhatók.

A DA neuronok két aktivitási állapotot mutatnak, amelyek a viselkedés különböző aspektusait közvetítik. A fázisos DA felszabadulás elsősorban a D1 receptorokat, míg a tónusos DA felszabadulás elsősorban a nagyobb affinitású D2 receptorokat aktiválja. A fázisaktivitásról úgy gondolják, hogy elősegíti a jel-jutalmak megszerzését és az ösztönző hatás megszerzését, míg a tónusos aktivitás a válaszgátlásban és a viselkedési rugalmasságban játszik szerepet. Kimutatták, hogy a D2 receptor stimuláció a D1 receptorokkal szemben a ciklikus adenozin-monofoszfát (AMP) utáni szubsztrátok szabályozásában. Továbbá úgy tűnik, hogy a D2 receptor funkció kritikus szerepet játszik a jutalomfunkciók fenntartásában a NAc-n keresztül, amint azt farmakológiai vizsgálatok sugallják. A legújabb eredmények azt is jelzik, hogy a fázisos DA felszabadulás a D2 neuronok gyors aktivációjához vezet, ami arra utal, hogy a fázisos felszabadulás bizonyos viselkedési hatásait részben a D2 jelátvitel közvetítheti.

Feltételezték, hogy a D1 útvonal szerepet játszik a jutalmazási válaszok elősegítésében, míg a D2 útvonal az ellenkező választ közvetítheti. A fázisos DA eseményeket is javasolják, hogy jelezzék a tanult jutalom-előrejelző jelzések fontosságát, amelyek motivált viselkedést eredményeznek. Ezenkívül a D3 receptorok (D3R), egy D2-szerű receptor, nagy sűrűségben vannak jelen a ventrális striatumban, amely a jutalmazási, motivációs és döntéshozatali folyamatokban részt vevő neurális hálózatok keresztmetszete, és úgy gondolják, hogy tónusosan az endogén DA foglalja el. A prefrontális kéregbe és onnan érkező előrejelzések miatt ezeken a receptorokon jelentkező abnormális aktivitás a prefrontális deficit potenciális markere lehet, amely az ADHD és a depresszió komorbiditása mögött áll, és gyakran hozzájárul a kezelésrezisztenciához a populáció egy alcsoportjában. Ezért feltételezhető, hogy a cariprazine antagonista-szerű hatásokat fejt ki, gátolva a teljes agonista DA kötődését.

A cariprazine egyedülállónak bizonyult az antipszichotikumok között, mivel krónikus kezelést követően képes növelni a dopaminerg D3R-szintet a D3R-ben gazdag agyi régiókban. A cariprazine hatásának hátterében álló pontos hatásmechanizmusok nem teljesen tisztázottak. Zimnisky és mtsai. (2013) azt találták, hogy D3R knockout egerekben a cariprazine D3R-függő védőhatást mutatott a kognitív funkciókra. Ezenkívül Duric és mtsai. (2017) nemrégiben arról számoltak be, hogy a cariprazine jelentősen gyengítette a krónikus, előre nem látható stressz által kiváltott anhedonia-szerű viselkedést vad típusú egerekben. Ezt a hatást nem figyelték meg a D3R knockout egerekben, ami arra utal, hogy az aktivitás a D3R-ektől függ.

Ez azért jelentős, mert ADHD esetén a jutalmazási áramkörök változásait figyelték meg, különösen a prefrontális kéregben. Konkrétabban, a neurotranszmitter-vizsgálatok rendellenességeket tártak fel a DA és a noradrenalin (NE) jelátvitelében ADHD-ben. A DA és az NE aktivitás számos prefrontális kéregfunkcióhoz kapcsolódik, beleértve azokat, amelyek részt vesznek a figyelmi kontrollrendszerben, a jutalom megszerzésében, valamint a hedonikus tónus fenntartásában és fenntartásában. További érdekesség a szerotonin (5-HT) kapcsolata a DA-val és NE-vel, mivel az 5-HT feltételezések szerint csökkenti a DA és NE aktivitását az 5-HT 5-HT2a és 5-HT2c receptorokhoz való kötődése révén. Úgy tűnik, hogy alacsonyabb dózisokban a cariprazine DA-receptor részleges agonistának számít, ami növelheti a striatális DA aktivitást, ezáltal javítva az aberráns jutalmazási rendszer működését ADHD-s egyénekben. Nagyobb dózisokban a cariprazine, mint a legtöbb antipszichotikum, DA receptor antagonistaként működik, ezáltal tovább csökkenti a DA aktivitást. Elméletileg a cariprazine nagyobb dózisai nem javíthatják az ADHD tüneteit.

Az ADHD DA-elmélete kijelenti, hogy az ADHD a DA-deficitekből ered, különösen a frontális kéreg és a striatum aktivitásának csökkenéséből, és ezt számos farmakológiai és képalkotó tanulmány támasztja alá. Tekintettel ennek a feltételezett hiánynak a jutalom fenntartásában és különösen az ADHD-s betegek hedonikus tónusában betöltött szerepére, az alacsony dózisú cariprazinnal, egy D2/D3R agonistával végzett kiegészítő kezelés képes lehet növelni a DA aktivitást a frontális kéregben és a ventrális striatumban, és elősegítheti a DA-aktivitást. a jutalmazási rendszer diszfunkciója összetett és súlyos ADHD-s betegeknél. A jelen tanulmányban különösen az adjuváns, kis dózisú cariprazin potenciális hatásai érdekelnek az ADHD kezelésében társbetegségekkel vagy anélkül olyan egyének esetében, akik önmagában a pszichostimulánsokra nem reagáltak megfelelően. A vizsgálatot a protokollnak, a Good Clinical Practice (GCP) irányelveinek és a Health Canada vonatkozó szabályozási követelményeinek megfelelően hajtják végre. A klinikai vizsgálatok lefolytatására vonatkozó helyszín-specifikus szabványos működési eljárásokat (SOP) kell követni a résztvevők toborzása, a nemkívánatos események jelentése, valamint az adatok gyűjtése, kezelése és elemzése során a vizsgálat teljes időtartama alatt.

A vizsgálati populáció azon résztvevői (N = 15), akiknek elsődleges diagnózisa ADHD a mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve (DSM)-5 kritériumok alapján, társbetegséggel vagy anélkül, és minden egyéb befogadási/kizárási kritériumnak megfelel tanulmány. Úgy döntöttünk, hogy 10 potenciális beteget rendelünk a kívánt befejezők számához (N = 10). Tekintettel arra, hogy a lemorzsolódási arány a becslések szerint körülbelül 33 százalék, összesen 15 résztvevőt veszünk fel a vizsgálat elvégzésére.

Minden résztvevő kap egy résztvevő azonosító számot a betegek bizalmas kezelésének érdekében. Minden résztvevő számára iratgyűjtőket készítenek az egyedi vizsgálat-specifikus résztvevői azonosítójuk használatával annak érdekében, hogy a vizsgálat teljes időtartama alatt a látogatási számnak megfelelően tárolják és karbantartsák a forrásdokumentumokat. A fizikai kötőanyagokat a helyszínen egy zárt kutatóirodában tárolják. A jelenlegi tanulmányhoz kapcsolódó és nem kapcsolódó forrásdokumentumok is elektronikusan kerülnek tárolásra egy PHIPA-kompatibilis elektronikus egészségügyi nyilvántartási rendszerben. Az összes forrásdokumentum azonosítása megtörténik, és csak a vizsgálati személyzet tagjai számára lesz azonosítható egy jelszóval védett dokumentumon keresztül, amely tartalmazza a résztvevők nevét és a megfelelő résztvevői azonosítókat. A résztvevők adatai az egyedi résztvevői azonosítók segítségével kerülnek be a statisztikai elemző szoftverbe (SPSS), a betegek bizalmas kezelésének megőrzése érdekében. A vizsgálatot végző személy lehetővé teszi a kísérletekkel kapcsolatos monitorozást, auditokat, IRB/IEC felülvizsgálatot és hatósági ellenőrzés(eke)t, közvetlen hozzáférést biztosítva a forrásadatokhoz és dokumentumokhoz.

Statisztikai terv A kiegészítő cariprazine (napi 1,5-3 mg) hatékonyságának értékelése az ADHD kezelésében társbetegségekkel vagy anélkül, minden résztvevő a saját kontrolljaként fog működni (az alanyon belüli tervezésen belül), és az előzetes vizsgálat alapján értékelik. -kezelési és utókezelési válaszok az elsődleges és másodlagos eredménymutatókra vonatkozóan. A kutatási kérdés a következő: Javítja-e a kiegészítő kariprazin kezelés az ADHD tüneteit azoknál a résztvevőknél, akik stabil dózisú pszichostimulánsukat szedik, és még nem értek el remissziót? H0 A cariprazine kiegészítő kezelés nem javítja az ADHD tüneteit. H1 A kariprazinnal végzett kiegészítő kezelés javítja az ADHD tüneteit azoknál a járóbetegeknél, akik egy meglévő pszichostimuláns stabil dózisát szedik, és még nem értek el remissziót.

A kutatási kérdés megválaszolásához egy alanyon belüli t-tesztet végeznek, hogy összehasonlítsák az elsődleges ADHD-mérő alapértékét és a kezelés utáni összpontszámot.

A másodlagos elemzések során egy sor alanyon belüli t-tesztet alkalmaznak a megismerés, az energia és a motiváció, valamint a kiindulási hedonikus tónus közötti kapcsolat értékelésére, összehasonlítva a 8 hetes, kiegészítő cariprazinnal végzett kezeléssel. Jelenleg nincs terv közbenső elemzésre. Nem végeznek farmakokinetikai elemzéseket.

Az elsődleges ADHD kimenetel mérésére adott választ vagy remissziót a statisztikai elemzések mellett, amelyek az összpontszám abszolút változásának szignifikanciáját tesztelik. Minden parametrikus teszt 2-végű lesz, és 5 százalékos alfa-szinten hajtják végre. A leíró statisztikákat a teljes pontszám értékelése és az összes használt mérőszám összpontszámának kiindulási értékhez viszonyított változásai jelentik. A megfigyelt eseteken és a legutóbbi megfigyelésen alapuló adatokat összesítjük. Összességében a cariprazine biztonságosságát és tolerálhatóságát az ADHD-s résztvevőknél a fizikális vizsgálat, a klinikai laboratóriumi vizsgálati eredmények és az életjelek változásai alapján fogják értékelni. A biztonsági elemzéseket leíró statisztikák, gyakorisági táblázatok és adott esetben grafikus bemutatók segítségével kell bemutatni.