Trattamento aggiuntivo con cariprazina per adulti con disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)

Secondo le Canadian ADHD Practice Guidelines, gli psicostimolanti sono il trattamento preferito dell'ADHD, specialmente per le persone che richiedono cure urgenti. In particolare, gli psicostimolanti a lunga durata d'azione sono considerati il ​​trattamento farmacologico di prima linea per l'ADHD. Utilizzando meccanismi di rilascio prolungato, gli psicostimolanti a lunga durata d'azione forniscono una durata prolungata del sollievo quotidiano dai sintomi oltre alla riduzione complessiva dei sintomi dell'ADHD che vengono mantenuti nel tempo. Gli psicostimolanti a lunga durata d'azione riducono al minimo molte delle limitazioni degli psicostimolanti a rilascio immediato, tra cui: effetti picco-valle, durata d'azione subottimale, aumento del potenziale di diversione e mancata aderenza dovuta a dosaggi multipli.

In conformità con queste linee guida, i medici possono combinare psicostimolanti con altri farmaci quando lo ritengono necessario. Per i casi complessi, gli psicostimolanti da soli sono spesso inadeguati per migliorare gli effetti debilitanti dell'ADHD e sono quindi prescritti in combinazione con altri farmaci psicotropi mirati ai sintomi residui associati all'ADHD. Gli antipsicotici sono stati ritenuti appropriati come farmaci aggiuntivi, in particolare per la gestione di comportamenti reattivo-impulsivi, tic neurologici e/o disturbo bipolare. Gli studi dimostrano che la maggior parte dei casi adulti con ADHD non diagnosticati o non trattati durante l'infanzia comportano l'uso di farmaci aggiuntivi nell'età adulta per aumentare gli effetti dello psicostimolante. Di conseguenza, proponiamo che il trattamento aggiuntivo con cariprazina, un antipsicotico atipico, aumenti l'efficacia del trattamento standard dell'ADHD con uno psicostimolante a lunga durata d'azione in un sottogruppo della popolazione che ha ottenuto una risposta scarsa o nulla con i soli psicostimolanti.

La cariprazina è un antipsicotico atipico in cui il principio attivo è la cariprazina cloridrato (HCl). È un agonista parziale del recettore D3/D2 della dopamina, con una maggiore affinità per i recettori D3, come dimostrato in studi sia in vitro che in vivo. È stato approvato dalla FDA nel 2015 per il trattamento acuto della mania/episodi misti associati al disturbo bipolare di tipo I negli adulti e per il trattamento della schizofrenia. Il suo utilizzo è in fase di studio anche nel trattamento del disturbo depressivo maggiore. Le capsule di cariprazina sono destinate alla somministrazione orale e devono essere conservate a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C. Ogni capsula di gelatina dura contiene una polvere da bianca a biancastra di cariprazina HCl, equivalente a 1,5, 3, 4,5 o 6 mg di cariprazina base.

L'efficacia complessiva e la tollerabilità di cariprazina sembrano essere buone nonostante alcuni eventi avversi tra cui acatisia, insonnia, mal di testa e aumento di peso. Tuttavia, la maggior parte degli studi ha riportato che gli eventi avversi erano da lievi a moderati. Prima di discutere il meccanismo d'azione della cariprazina e la sua utilità nel presente studio, presentiamo innanzitutto una breve revisione della trasmissione della dopamina e della sua rilevanza per l'ADHD.

I neuroni dopaminergici (DA) sono coinvolti nell'acquisizione e nell'apprendimento di rinforzo che si pensa sia mantenuto in parte attraverso il sistema dopaminergico mesolimbico, con proiezioni dall'area tegmentale ventrale (VTA) a regioni come il nucleo accumbens (NAc). I neuroni DAergici nel mesencefalo sono la principale fonte del neurotrasmettitore (NT) e mediano un'ampia gamma di funzioni cerebrali e processi comportamentali come il movimento volontario, l'umore, la ricompensa, la dipendenza e lo stress. Oltre al VTA, i neuroni della dopamina che esprimono i recettori D1 e D2 si trovano tipicamente nel NAc, nella substantia nigra (SN), nello striato e nell'ippocampo.

I neuroni DA mostrano due stati di attività che mediano aspetti separati del comportamento. Il rilascio fasico di DA attiva principalmente i recettori D1, mentre il rilascio tonico di DA attiva principalmente i recettori D2 ad alta affinità. Si ritiene che l'attività fasica faciliti l'acquisizione di segnali di ricompensa e l'acquisizione di salienza incentivante, mentre l'attività tonica è coinvolta nell'inibizione della risposta e nella flessibilità comportamentale. È stato dimostrato che la stimolazione del recettore D2 agisce in opposizione ai recettori D1 nella regolazione dei substrati a valle dell'adenosina monofosfato ciclico (AMP). Inoltre, la funzione del recettore D2 sembra svolgere un ruolo fondamentale nel mantenimento delle funzioni di ricompensa tramite il NAc, come suggerito da studi farmacologici. Recenti scoperte indicano anche che il rilascio fasico di DA guida una rapida attivazione dei neuroni D2, suggerendo che alcuni degli effetti comportamentali del rilascio fasico possono essere parzialmente mediati dalla segnalazione D2.

È stato ipotizzato che il percorso D1 sia coinvolto nella promozione delle risposte di ricompensa mentre il percorso D2 può mediare la risposta opposta. Vengono proposti anche eventi DA fasici per indicare l'importanza dei segnali predittivi della ricompensa appresi che guidano il comportamento motivato. Inoltre, i recettori D3 (D3R), un recettore simile a D2, sono presenti in alta densità nello striato ventrale, che è una sezione trasversale delle reti neurali coinvolte nei processi di ricompensa, motivazione e decisione, e si pensa che siano occupato tonicamente da DA endogeno. A causa delle proiezioni da/verso la corteccia prefrontale, l'attività anormale di questi recettori può essere un potenziale marcatore di deficit prefrontali, che sono alla base della comorbilità tra ADHD e depressione e spesso contribuiscono alla resistenza al trattamento in un sottogruppo della popolazione. Si presume quindi che la cariprazina agisca esercitando azioni di tipo antagonista inibendo il legame dell'agonista completo DA.

La cariprazina è risultata essere unica tra gli antipsicotici nella sua capacità di aumentare i livelli dopaminergici di D3R nelle regioni cerebrali ricche di D3R dopo il trattamento cronico. Gli esatti meccanismi d'azione alla base degli effetti della cariprazina non sono stati completamente chiariti. Zimnisky et al. (2013) hanno scoperto che nei topi knockout D3R, la cariprazina ha dimostrato effetti protettivi D3R-dipendenti sulla funzione cognitiva. Inoltre Duric et al. (2017) hanno recentemente riportato che la cariprazina ha attenuato significativamente il comportamento simile all'anedonia indotto dallo stress cronico imprevedibile nei topi wild-type. Questo effetto non è stato osservato nei topi knockout D3R, suggerendo che l'attività dipende dai D3R.

Ciò è significativo perché nell'ADHD sono state osservate alterazioni nei circuiti di ricompensa, che coinvolgono in particolare la corteccia prefrontale. In particolare, gli studi sui neurotrasmettitori hanno rivelato anomalie nella segnalazione di DA e norepinefrina (NE) nell'ADHD. L'attività DA e NE sono associate a molte funzioni della corteccia prefrontale, comprese quelle coinvolte nel sistema di controllo dell'attenzione, nell'acquisizione della ricompensa e nel mantenimento e nel mantenimento del tono edonico. Di ulteriore interesse è la relazione della serotonina (5-HT) con DA e NE perché si ipotizza che 5-HT riduca l'attività di DA e NE attraverso il legame 5-HT rispettivamente ai recettori 5-HT2a e 5-HT2c. Sembra che a dosi più basse, la cariprazina sia considerata un agonista parziale del recettore DA, che può servire ad aumentare l'attività DA striatale, migliorando così il funzionamento aberrante del sistema di ricompensa negli individui con ADHD. A dosi più elevate, cariprazina, come la maggior parte degli antipsicotici, funziona come un antagonista del recettore DA, riducendo così ulteriormente l'attività DA. In teoria, dosi più elevate di cariprazina non dovrebbero migliorare i sintomi dell'ADHD.

La teoria DA dell'ADHD afferma che l'ADHD deriva da deficit DA, in particolare un'attività ridotta nella corteccia frontale e nello striato, ed è supportata da una varietà di studi farmacologici e di imaging. Dato il ruolo di questo ipotetico deficit nel mantenimento della ricompensa e in particolare nel tono edonico tra i pazienti con ADHD, il trattamento aggiuntivo con cariprazina a basso dosaggio, un agonista D2/D3R, può avere la capacità di elevare l'attività DA nella corteccia frontale e nello striato ventrale e aiutare ad attenuare disfunzione del circuito di ricompensa nei pazienti con ADHD complesso e grave. Per il presente studio, siamo particolarmente interessati alla potenziale azione aggiuntiva di cariprazina a basso dosaggio nel trattamento dell'ADHD con o senza comorbidità per individui che hanno avuto una risposta inadeguata ai soli psicostimolanti. La sperimentazione sarà condotta in conformità con il protocollo, le linee guida di Good Clinical Practice (GCP) e con i requisiti normativi applicabili di Health Canada. Saranno seguite procedure operative standard (SOP) specifiche del sito per lo svolgimento di studi clinici per il reclutamento dei partecipanti, la segnalazione di eventi avversi e per la raccolta, la gestione e l'analisi dei dati per tutta la durata dello studio.

I partecipanti allo studio della popolazione (N = 15) con una diagnosi primaria di ADHD utilizzando i criteri del manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM)-5, con o senza malattie secondarie in comorbilità, che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono idonei per l'ingresso nel studio. Abbiamo scelto di assegnare 10 potenziali pazienti come numero di completatori desiderati (N = 10). Dato che il tasso di abbandono con l'aggiustamento della dose è stimato in circa il 33 percento, arruoleremo un totale di 15 partecipanti per completare lo studio.

A tutti i partecipanti verrà assegnato un numero di identificazione del partecipante per mantenere la riservatezza del paziente. Verranno creati raccoglitori per ciascun partecipante utilizzando il proprio ID partecipante univoco specifico per lo studio al fine di archiviare e conservare i documenti di origine in base al numero di visita per tutta la durata dello studio. I raccoglitori fisici saranno conservati in un ufficio di ricerca chiuso a chiave presso il sito. Anche i documenti di origine correlati e non correlati allo studio in corso verranno archiviati elettronicamente in un sistema di cartelle cliniche elettroniche conforme a PHIPA. Tutti i documenti di origine saranno anonimizzati e saranno identificabili solo ai membri del personale dello studio attraverso un documento protetto da password che contiene i nomi dei partecipanti e i corrispondenti ID dei partecipanti. I dati dei partecipanti verranno inseriti nel software di analisi statistica (SPSS) utilizzando gli ID partecipanti univoci al fine di mantenere la riservatezza del paziente. Lo sperimentatore dello studio consentirà il monitoraggio, gli audit, la revisione IRB/IEC e le ispezioni normative relative allo studio, fornendo accesso diretto ai dati e ai documenti di origine.

Piano statistico Per valutare l'efficacia dell'aggiunta di cariprazina (1,5 - 3 mg, al giorno) nel trattamento dell'ADHD con o senza comorbidità, ciascun partecipante agirà come proprio controllo (progettazione all'interno dei soggetti) e sarà valutato sulla base di pre -risposte di trattamento e post-trattamento sulle misure di esito primarie e secondarie. La domanda di ricerca è la seguente: il trattamento con cariprazina aggiuntiva migliora i sintomi dell'ADHD nei partecipanti che assumono una dose stabile del loro psicostimolante che non hanno ancora raggiunto la remissione? H0 Il trattamento aggiuntivo con cariprazina non migliora i sintomi dell'ADHD. H1 Il trattamento aggiuntivo con cariprazina migliora i sintomi dell'ADHD nei pazienti ambulatoriali che assumono una dose stabile di uno psicostimolante esistente e non hanno ancora raggiunto la remissione.

Per rispondere alla domanda di ricerca, verrà eseguito un t-test all'interno dei soggetti per confrontare i punteggi totali al basale e post-trattamento sulla misura primaria dell'ADHD.

Le analisi secondarie impiegheranno una serie di t-test all'interno dei soggetti per valutare la relazione tra cognizione, energia e motivazione e tono edonico al basale rispetto al post-trattamento di 8 settimane con l'aggiunta di cariprazina. Al momento non sono previste analisi intermedie. Non saranno effettuate analisi farmacocinetiche.

Verrà valutata la risposta o la remissione sulla misura primaria dell'esito dell'ADHD, oltre alle analisi statistiche che testano il significato del cambiamento assoluto nei punteggi totali. Tutti i test parametrici saranno a 2 code ed eseguiti a un livello alfa del 5%. Le statistiche descrittive saranno fornite dalle valutazioni per il punteggio totale e dai cambiamenti rispetto al basale nel punteggio totale su tutte le misure utilizzate. Verranno riepilogati i dati basati sui casi osservati e sull'ultima osservazione riportata. Nel complesso, la sicurezza e la tollerabilità di cariprazina nei partecipanti con ADHD saranno valutate in base ai cambiamenti rispetto al basale nell'esame fisico, ai risultati dei test di laboratorio clinici e ai segni vitali. Le analisi di sicurezza saranno presentate per mezzo di statistiche descrittive, tabelle di frequenza e presentazioni grafiche, se del caso.