Tratamento adjuvante com cariprazina para adultos com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD)

De acordo com as Diretrizes Práticas do TDAH do Canadá, os psicoestimulantes são o tratamento preferencial do TDAH, especialmente para indivíduos que requerem cuidados urgentes. Especificamente, os psicoestimulantes de ação prolongada são considerados o tratamento farmacológico de primeira linha para o TDAH. Utilizando mecanismos de liberação sustentada, os psicoestimulantes de ação prolongada fornecem uma duração prolongada do alívio diário dos sintomas, além de reduções gerais nos sintomas do TDAH que são mantidos ao longo do tempo. Os psicoestimulantes de ação prolongada minimizam várias das limitações dos psicoestimulantes de liberação imediata, incluindo: efeitos máximos, duração de ação abaixo do ideal, aumento do potencial de desvio e não adesão devido a múltiplas dosagens.

De acordo com essas diretrizes, os médicos podem combinar psicoestimulantes com outros medicamentos quando julgarem necessário. Para casos complexos, os psicoestimulantes sozinhos geralmente são inadequados para melhorar os efeitos debilitantes do TDAH e, portanto, são prescritos em conjunto com outros medicamentos psicotrópicos direcionados aos sintomas residuais associados ao TDAH. Os antipsicóticos foram considerados apropriados como medicamentos adjuvantes, especialmente para o tratamento de comportamentos reativos-impulsivos, tiques neurológicos e/ou transtorno bipolar. Estudos mostram que a maioria dos casos adultos com TDAH que não foram diagnosticados ou tratados na infância resultam no uso de medicação adjuvante na idade adulta para aumentar os efeitos do psicoestimulante. Como resultado, propomos que o tratamento adjunto com cariprazina, um antipsicótico atípico, aumentará a eficácia do tratamento padrão do TDAH com um psicoestimulante de ação prolongada em um subconjunto da população que obteve pouca ou nenhuma resposta apenas com psicoestimulantes.

A cariprazina é um antipsicótico atípico cuja substância ativa é o cloridrato de cariprazina (HCl). É um agonista parcial dos receptores D3/D2 da dopamina, com maior afinidade pelos receptores D3, conforme demonstrado em estudos in vitro e in vivo. Foi aprovado pela FDA em 2015 para o tratamento agudo de mania/episódios mistos associados ao transtorno bipolar I em adultos e para o tratamento da esquizofrenia. Seu uso também está sendo explorado no tratamento do transtorno depressivo maior. As cápsulas de cariprazina destinam-se a administração oral e devem ser conservadas entre 20-25 °C. Cada cápsula de gelatina dura contém um pó branco a esbranquiçado de cariprazina HCl, que é equivalente a 1,5, 3, 4,5 ou 6 mg de cariprazina base.

A eficácia geral e a tolerabilidade da cariprazina parecem ser boas, apesar de alguns eventos adversos, incluindo acatisia, insônia, dor de cabeça e ganho de peso. No entanto, a maioria dos estudos relatou que os eventos adversos foram leves a moderados. Antes de discutir o mecanismo de ação da cariprazina e sua utilidade no presente estudo, primeiro apresentamos uma revisão concisa da transmissão da dopamina e sua relevância para o TDAH.

Os neurônios dopaminérgicos (DA) estão envolvidos na aquisição e no aprendizado por reforço, que se acredita ser mantido em parte pelo sistema dopaminérgico mesolímbico, com projeções da área tegmental ventral (VTA) para regiões como o núcleo accumbens (NAc). Os neurônios DAérgicos no mesencéfalo são a principal fonte do neurotransmissor (NT) e medeiam uma ampla gama de funções cerebrais e processos comportamentais, como movimento voluntário, humor, recompensa, dependência e estresse. Além do VTA, os neurônios dopaminérgicos que expressam os receptores D1 e D2 são normalmente encontrados no NAc, na substância negra (SN), no corpo estriado e no hipocampo.

Os neurônios DA exibem dois estados de atividade que medeiam aspectos separados do comportamento. A liberação fásica de DA ativa principalmente os receptores D1, enquanto a liberação tônica de DA ativa principalmente os receptores D2 de maior afinidade. Acredita-se que a atividade fásica facilite a aquisição de estímulos e a aquisição de saliência de incentivo, enquanto a atividade tônica está envolvida na inibição da resposta e na flexibilidade comportamental. Foi demonstrado que a estimulação do receptor D2 atua em oposição aos receptores D1 na regulação de substratos a jusante do monofosfato de adenosina cíclico (AMP). Além disso, a função do receptor D2 parece desempenhar um papel crítico na manutenção das funções de recompensa via NAc, conforme sugerido por estudos farmacológicos. Descobertas recentes também indicam que a liberação fásica de DA impulsiona uma rápida ativação dos neurônios D2, sugerindo que alguns dos efeitos comportamentais da liberação fásica podem ser parcialmente mediados pela sinalização D2.

Foi levantada a hipótese de que a via D1 está envolvida na promoção de respostas de recompensa, enquanto a via D2 pode mediar a resposta oposta. Eventos DA Fásicos também são propostos para indicar a importância das pistas preditivas de recompensa aprendidas que impulsionam o comportamento motivado. Além disso, os receptores D3 (D3R), um receptor semelhante ao D2, estão presentes em alta densidade no estriado ventral, que é uma seção transversal de redes neurais envolvidas em processos de recompensa, motivação e tomada de decisão, e acredita-se que sejam tonicamente ocupada por DA endógena. Devido às projeções de/para o córtex pré-frontal, a atividade anormal nesses receptores pode ser um marcador potencial para déficits pré-frontais, que fundamentam a comorbidade entre TDAH e depressão e frequentemente contribuem para a resistência ao tratamento em um subgrupo da população. Portanto, presume-se que a cariprazina atue exercendo ações do tipo antagonista, inibindo a ligação do agonista total DA.

A cariprazina foi considerada única entre os antipsicóticos em sua capacidade de aumentar os níveis dopaminérgicos de D3R em regiões cerebrais ricas em D3R após tratamento crônico. Os mecanismos exatos de ação subjacentes aos efeitos da cariprazina não foram totalmente elucidados. Zimnisky et ai. (2013) descobriram que em camundongos knockout D3R, a cariprazina demonstrou efeitos protetores dependentes de D3R na função cognitiva. Além disso, Duric et al. (2017) relataram recentemente que a cariprazina atenuou significativamente o comportamento do tipo anedonia induzida por estresse imprevisível crônico em camundongos selvagens. Este efeito não foi observado em camundongos knockout D3R, sugerindo que a atividade é dependente de D3Rs.

Isso é significativo porque alterações nos circuitos de recompensa, particularmente envolvendo o córtex pré-frontal, foram observadas no TDAH. Especificamente, estudos de neurotransmissores revelaram anormalidades na sinalização de DA e norepinefrina (NE) no TDAH. A atividade DA e NE estão associadas a muitas funções do córtex pré-frontal, incluindo aquelas envolvidas no sistema de controle atencional, aquisição e manutenção de recompensa e manutenção do tônus ​​hedônico. De interesse adicional é a relação da serotonina (5-HT) com DA e NE, porque acredita-se que 5-HT diminua a atividade de DA e NE por meio da ligação de 5-HT aos receptores 5-HT2a e 5-HT2c, respectivamente. Parece que em doses mais baixas, a cariprazina é considerada um agonista parcial do receptor DA, que pode servir para aumentar a atividade DA estriatal, melhorando assim o funcionamento aberrante do sistema de recompensa em indivíduos com TDAH. Em doses mais altas, a cariprazina, como a maioria dos antipsicóticos, funciona como um antagonista do receptor de DA, reduzindo ainda mais a atividade de DA. Em teoria, doses mais altas de cariprazina não deveriam melhorar os sintomas do TDAH.

A teoria DA do TDAH afirma que o TDAH resulta de déficits de DA, atividade especificamente reduzida no córtex frontal e estriado, e é apoiada por uma variedade de estudos farmacológicos e de imagem. Dado o papel desse déficit hipotético na manutenção da recompensa e especificamente no tônus ​​hedônico entre os pacientes com TDAH, o tratamento adjuvante com cariprazina em dose baixa, um agonista D2/D3R, pode ter a capacidade de elevar a atividade DA no córtex frontal e estriado ventral e ajudar a atenuar disfunção do circuito de recompensa em pacientes com TDAH complexos e graves. Para o presente estudo, estamos particularmente interessados ​​na ação potencial da cariprazina adjuvante em dose baixa no tratamento do TDAH com ou sem comorbidades para indivíduos que tiveram resposta inadequada apenas a psicoestimulantes. O estudo será conduzido em conformidade com o protocolo, as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP) e os requisitos regulamentares aplicáveis ​​da Health Canada. Os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) específicos do local para a realização de ensaios clínicos serão seguidos para o recrutamento de participantes, relatórios de eventos adversos e para a coleta, gerenciamento e análise de dados durante todo o estudo.

Os participantes da população do estudo (N = 15) com diagnóstico primário de TDAH usando o manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM) - 5 critérios, com ou sem comorbidades secundárias, que atendem a todos os outros critérios de inclusão/exclusão são elegíveis para entrada no estudar. Optamos por atribuir 10 pacientes em potencial como o número de concluintes desejados (N = 10). Dado que a taxa de abandono com ajuste de dose é estimada em aproximadamente 33 por cento, vamos inscrever um total de 15 participantes para concluir o estudo.

Todos os participantes receberão um número de identificação do participante para manter a confidencialidade do paciente. Os fichários serão criados para cada participante usando seu ID de participante exclusivo específico do estudo para armazenar e manter os documentos de origem de acordo com o número da visita durante a duração do estudo. Os fichários físicos serão armazenados em um escritório de pesquisa trancado no local. Os documentos de origem relacionados e não relacionados ao estudo atual também serão armazenados eletronicamente em um sistema de registro médico eletrônico compatível com PHIPA. Todos os documentos de origem serão desidentificados e serão identificáveis ​​apenas para os membros da equipe do estudo por meio de um documento protegido por senha que contém os nomes dos participantes e suas IDs de participantes correspondentes. Os dados dos participantes serão inseridos no software de análise estatística (SPSS) usando os IDs exclusivos dos participantes para manter a confidencialidade do paciente. O investigador do estudo permitirá o monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, revisão do IRB/IEC e inspeção(ões) regulatória(s), fornecendo acesso direto aos dados e documentos de origem.

Plano Estatístico Para avaliar a eficácia da cariprazina adjuvante (1,5 - 3 mg, diariamente) no tratamento do TDAH com ou sem comorbidades, cada participante atuará como seu próprio controle (desenho dentro dos sujeitos) e será avaliado com base em -respostas de tratamento e pós-tratamento nas medidas de resultados primários e secundários. A questão da pesquisa é a seguinte: o tratamento com cariprazina adjuvante melhora os sintomas de TDAH em participantes que estão em uma dose estável de seu psicoestimulante e que ainda não atingiram a remissão? H0 O tratamento adjuvante com cariprazina não melhora os sintomas de TDAH. H1 O tratamento adjuvante com cariprazina melhora os sintomas de TDAH em pacientes ambulatoriais que estão em uma dose estável de um psicoestimulante existente e ainda não atingiram a remissão.

Para responder à questão da pesquisa, será realizado um teste t intrasujeitos para comparar os escores totais iniciais e pós-tratamento na medida primária de TDAH.

As análises secundárias empregarão uma série de testes t intrasujeitos para avaliar a relação entre cognição, energia e motivação e tônus ​​hedônico na linha de base em comparação com o pós-tratamento de 8 semanas com cariprazina adjuvante. Não há planos para análises intermediárias no momento. Nenhuma análise farmacocinética será realizada.

A resposta ou remissão na medida de resultado primário do TDAH será avaliada, além de análises estatísticas que testam a significância da mudança absoluta nas pontuações totais. Todos os testes paramétricos serão bilaterais e executados em um nível alfa de 5%. Estatísticas descritivas serão fornecidas por avaliações para a pontuação total e mudanças da linha de base na pontuação total em todas as medidas usadas. Os dados baseados nos casos observados e na última observação realizada serão resumidos. No geral, a segurança e a tolerabilidade da cariprazina em participantes com TDAH serão avaliadas pelas alterações da linha de base no exame físico, resultados de testes laboratoriais clínicos e sinais vitais. As análises de segurança serão apresentadas por meio de estatísticas descritivas, tabelas de frequência e apresentações gráficas conforme apropriado.