新生児におけるEHRプレシジョン薬物治療

目的 1: モルヒネ PK と個別化された正確な投薬決定支援を、新生児処方臨床医のワークフローにうまく実装すること。

この研究では、新生児の痛みと鎮静薬を処方するための集団薬物動態 (PK) モデルに基づくリアルタイムの意思決定支援インターフェイスを正常に実装するために必要な手順を評価します。 現在、ほとんどのオピエートとベンゾジアゼピンの治療は、薬物濃度を知らずに経験に基づいた投薬によって行われています。 背景データは、モルヒネを服用している乳児の 65% 以上が、現在推奨されている目標範囲をはるかに超える血中濃度を経験していることを示しています。 このプロジェクトは、PK モデルに基づいた投薬を組み込み、最終的にはリアルタイムの薬物濃度情報フィードバックを処方者のワークフローに直接組み込むことで、処方者がデータに基づいた決定を下せるようにすることで、有害事象の可能性を最小限に抑えながら最大の治療効果を可能にします。 期待される結果は、新生児集団における副作用が少なく、臨床効果と安全性が向上することです。

研究デザイン シンシナティ小児医療センター (CCHMC) での患者の新生児集中治療室 (NICU) 入院中に収集されたデータを使用するオープンラベル、前向き、準実験的研究。

この調査では、ユーザー中心の参加型設計手法を使用して、この意思決定支援を既存のワークフローに組み込む最適な手段を確立します。 これらの調査結果により、研究者は、研究期間中に臨床診療に臨床意思決定支援を直接実装することができます。 実施中および実施後、研究者は技術分析、リアルタイムのユーザーフィードバック、および臨床データフィードバックを通じて、精密投薬アプリケーションの有効性を継続的に評価することにより、混合方法アプローチを使用します。 技術的なプロセスの結果は、アプリケーションのアクセス ログ、アプリケーションの表示に費やされた時間、技術的なエラー率 (アプリケーションの起動またはデータの読み込みの失敗など) などの使用分析統計で構成されます。 ユーザーは、アプリ内フィードバックを直接提供することができます。 このようなフィードバックは、アジャイル ソフトウェア開発を成功させるために必要であり、ツールの定期的な改訂に組み込まれます。 さらに、治験責任医師は、PK/PD モデルをさらに改良するために、客観的なモルヒネ濃度データだけでなく、主観的なベッドサイドの痛みや鎮静評価などの臨床データも使用します。

意思決定支援ツールの前向き評価 治験責任医師は、ツールの使用を開始して、患者情報とモルヒネ PK モデルの予測に基づいて投薬ガイダンスを提供しますが、モルヒネ濃度をフィードバックとして 3 ～ 6 か月間使用することはありません。 これは、時間指定されたサンプリングとリアルタイムでのモルヒネ濃度測定のためのロジスティクスを配置しながら、ツールを前向きにテストするために必要な時間であると予想されます. 現時点では、調査チームのメンバーのみがツールにアクセスできます。 臨床チームが過去 24 時間のモルヒネの使用について話し合っているとき、鎮痛/鎮静計画が策定される前に、ツールを検討している研究チームのメンバーがこの情報をラウンドで紹介します。 現在、研究チームのNICU臨床薬剤師はラウンド中にNeoReliefを見直し、使用されているモルヒネの用量とモデルに基づく推定濃度を評価しています. このツールは、ロールアウトの一環として、調査チームの他のメンバーが利用できるようになります。 モデルに基づいた投薬の提案は、臨床的判断に代わるものではありません。 患者の疼痛管理計画を策定する際に、固有の変数をすべて考慮することは不可能です。 臨床チームが推奨事項から逸脱することを選択した場合、臨床薬剤師は、推奨事項から逸脱する決定が下された理由を記録します。

モルヒネ濃度測定と質量分析研究所による報告のロジスティクスが解決されたら、研究者は、レムナントを使用した「フィードバック」としてモルヒネ濃度測定も考慮に入れることにより、意思決定支援ツールの前向き評価を続行します。サンプル。 これにより、患者の個々の PK プロファイルのベイジアン推定と予測が可能になります。 繰り返しますが、目標はツールをワークフローに組み込むことであるため、調査チームのメンバーのみがツール情報にアクセスできます。 チームが過去 24 時間のモルヒネの使用について話し合っているとき、痛み/鎮静計画が策定される前に、この情報がラウンドで紹介されます。 これにより、調査担当者は、ワークフローに効果的に組み込まれているかどうかを判断する客観的な方法を得ることができます。

研究対象集団と包含基準:

参加者は、標準的な臨床疼痛管理の一環として、CCHMC NICUで24時間以上静脈内（IV）投与されたモルヒネを受け取る早産および正期産の新生児です。 研究対象は、評価可能な研究参加者 200 人以上です。 性別、人種、年齢に関係なく、CCHMC NICU のすべての乳児が対象となります。 調査員は、登録された参加者がさまざまな人口統計を持つと予想しています。 性別や民族に基づく除外はありません。

データの収集と管理:

すべての研究関連データを保存するための中央電子データベースが構築されます。 REDCap はデータベース ソフトウェアとして使用され、パスワードで保護されます。 REDCap は、オンライン調査とデータベースを構築および管理するための安全な Web ベースのアプリケーションであり、シンシナティ大学アカデミック ヘルス センターに所属する研究者に提供される臨床およびトランスレーショナル サイエンスおよびトレーニング センターのリソースです。 アクセスは、主治医と指定された研究担当者に制限されます。

人口統計および臨床データ: 患者の人口統計データおよび臨床データは、電子カルテ EPIC から収集されます。 収集されるデータには以下が含まれます。

• 患者ID
• 出生時の測定 - 体重、長さ、頭囲
• 年齢 - 推定妊娠期間、年代順、修正妊娠期間、月経後
• 診断
• 必要に応じて術後合併症
• モルヒネ開始の日時
• モルヒネの投与量と注入速度
• モルヒネ注入速度の時間と変更
• 投与されたモルヒネボーラスの時間と投与量
• アヘン剤およびベンゾジアゼピン曝露の既往歴
• 併用薬およびその他の薬のレベル
• 病状と診断
• 臨床検査値 - クレアチニンとトランスアミナーゼ
• バイタルサイン - 心拍数、呼吸数、血圧、酸素飽和度
• NPASSスコア：痛みの生理学的指標（バイタルサインなど）とともに、新生児疼痛興奮および鎮静スケールを使用して、痛みの行動指標が収集されます。 NPASS は、CCHMC NICU で一貫して使用されている新生児の痛みと鎮静を評価するために、泣き声と過敏性、行動状態、顔の表情、四肢の緊張、バイタル サイン (HR、RR、BP、SaO2) を組み込んだ検証済みの痛みスコアリング システムです。
• 離脱評価ツール - バージョン 1 (WAT-1) 離脱の兆候のスコアリング (利用可能な場合);それ以外の場合は、主観的に離脱している患者、および/または臨床チームに従ってテーパーを必要とする患者に関するデータを収集することによって。

この研究には、標準治療の一環としてすでにモルヒネを投与されている新生児からの廃棄血液サンプル (残りのサンプル) の収集が含まれます。 このアプローチは、Pediatric Trials Network (http://pediatric trial.org/) によって実施されたいくつかの「POPS」研究 (標準治療プログラムに従って子供に投与された未熟な薬物の薬物動態の一部としての小児日和見薬物動態研究) でうまく利用されています。

分析計画とサンプルサイズ:

主な臨床転帰は、投与された PRN 薬の数、モルヒネ濃度の時間曲線の下の面積、および目標濃度を超えるモルヒネ曝露の累積量によって測定される、投与されたモルヒネの投与前と実施後の量の比較です。 二次的な結果には、システム ユーザビリティ スケールを使用したアプリケーションのユーザビリティの評価が含まれます。これは、ツールがアクセスできる人によってどの程度使用されているか、および効果的で安全な鎮痛を提供するためにラウンドに効果的に組み込まれている程度を示します。有効性、効率性、および満足度を備えた新生児。 初期開発期間の後、プロセスと臨床転帰の両方を分析するために、最低 18 か月間 200 人の新生児から得られたデータを収集します。

目的 2. PK および PD モデリングを使用した用量要件、モルヒネ濃度、および疼痛パラメータの前向き評価により、モルヒネ曝露反応関係を特徴付けます。

治験責任医師は、米国食品医薬品局および欧州医薬品庁によってサポートされている検証済みのアプローチを使用して、モルヒネの血漿濃度と疼痛および鎮静評価スコアとバイタル サインの傾向に基づく非線形混合効果分析を使用して集団 PK/PD モデルを開発します。 (PD データ) 遡及的に収集されたデータで強化された研究データの臨床手順に関連して。 この方法論は、集団の「典型的な」薬物動態学的および薬力学的プロファイルを推定することを可能にするだけでなく、時間の経過とともに各患者の PK 変動の間および内部の変動を特徴付けます。 階層モデリング プロセスを通じて、観察された変動の一部を説明するのに役立つ臨床的特徴を特定し、最終的に患者固有の投薬量を改善することができます。 このアプローチは、年齢に関連する影響を特定するのに特に役立ち、血液サンプルの一般的なまばらさを考えると、集団アプローチは、小児集団における薬物動態および薬力学の研究に適しています。 モデルには、文献に記載されているように、月経後の年齢と出生後の時間に基づくモルヒネ代謝とクリアランスの成熟の説明が含まれます。 モデルの開発と検証は、優れたモデリング プラクティスに従って実行されます。

目的 3. プラットフォームを拡張して相乗的薬物であるミダゾラムを含めることにより、精密投薬プラットフォームの一般化可能性を評価します。

ミダゾラムモジュールの開発:

NeoRelief 意思決定支援アプリケーションは、ミダゾラムなど、NICU で頻繁に使用される他の薬剤に拡張できるように開発されたモジュラー プラットフォームです。 公開されたミダゾラム PK モデルはコード化され、ミダゾラムの正確な投与のための完全に機能する意思決定支援ツールの出発点として機能します。 このプロセスは、Epic とモルヒネ意思決定支援プラットフォームとの間の安全なデータ交換のためのシステム仕様と中間段階の要件を統合した CCHMC IS チームによってサポートされます。

分析計画とサンプルサイズ 評価計画と対策は、特定の目的 1 で列挙したものと同じです。 (a) 使用率、アプリケーションで費やされた時間、アクセシビリティを含む技術分析。 (b) ユーザーからのフィードバックとユーザビリティ テスト。 (c) 投与された投薬量、投与された PRN 投与量、および累積投与測定値を含む臨床転帰。 初期開発期間の後、研究者はプロセスと臨床転帰の両方を分析するために、最低 18 か月間 50 人の新生児から得られたデータを収集します。