Traitement médicamenteux de précision DSE chez les nouveau-nés

Objectif 1 : Mettre en œuvre avec succès une pharmacocinétique de la morphine et une aide à la décision de dosage de précision individualisée dans les flux de travail des cliniciens prescripteurs néonataux.

Cette étude évaluera les étapes nécessaires pour mettre en œuvre avec succès une interface d'aide à la décision en temps réel basée sur un modèle pharmacocinétique de population (PK) pour la prescription de médicaments contre la douleur et la sédation néonatales. Actuellement, la plupart des traitements aux opiacés et aux benzodiazépines se font par dosage empirique sans aucune connaissance des concentrations de médicaments, ce qui peut facilement conduire à un sous-dosage ou à un surdosage de médicaments. Les données de base montrent que plus de 65 % des nourrissons qui sont placés sous morphine présentent des concentrations sanguines bien supérieures aux plages cibles actuellement suggérées. Ce projet intégrera le dosage basé sur le modèle PK et inclura éventuellement une rétroaction en temps réel des informations sur la concentration des médicaments directement dans les flux de travail des prescripteurs afin qu'ils puissent prendre une décision basée sur les données, permettant ainsi une efficacité thérapeutique maximale tout en minimisant la probabilité d'événements indésirables. Les résultats attendus sont une meilleure efficacité clinique et une meilleure sécurité avec moins d'effets secondaires dans la population néonatale.

Conception de l'étude Étude ouverte, prospective, quasi-expérimentale qui utilisera les données recueillies pendant l'hospitalisation des patients en unité néonatale de soins intensifs (USIN) au Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

L'étude utilisera des méthodes de conception participative centrées sur l'utilisateur pour établir les moyens optimaux d'intégrer cette aide à la décision dans les flux de travail déjà existants. Ces résultats permettront aux chercheurs de mettre en œuvre l'aide à la décision clinique directement dans la pratique clinique au cours de la période d'étude. Pendant et après la mise en œuvre, les enquêteurs utiliseront une approche de méthodes mixtes en évaluant en permanence l'efficacité de l'application de dosage de précision grâce à des analyses techniques, des commentaires des utilisateurs en temps réel et des données cliniques. Les résultats du processus technique consisteront en des statistiques d'analyse de l'utilisation telles que les journaux d'accès à l'application, le temps passé à consulter l'application et les taux d'erreurs techniques (par exemple, l'échec de l'application à lancer ou à charger des données). Les utilisateurs auront la possibilité de fournir des commentaires directs dans l'application. Ces commentaires sont nécessaires pour un développement logiciel agile réussi et seront intégrés dans les révisions régulières de l'outil. En outre, les chercheurs utiliseront des données cliniques, y compris des évaluations subjectives de la douleur et de la sédation au chevet du patient, ainsi que des données objectives sur la concentration de morphine pour aider à affiner davantage les modèles PK/PD.

Évaluation prospective de l'outil d'aide à la décision Les enquêteurs commenceront à utiliser l'outil pour fournir des conseils de dosage basés sur les informations du patient et les prédictions du modèle PK de la morphine, mais sans utiliser les concentrations de morphine comme rétroaction pendant 3 à 6 mois. Cela devrait être le temps nécessaire pour tester prospectivement l'outil tout en mettant en place la logistique pour l'échantillonnage chronométré et les mesures de la concentration de morphine en temps réel. Seuls les membres de l'équipe d'étude auront accès à l'outil pour le moment. Lorsque l'équipe clinique discute de l'utilisation de la morphine au cours des dernières 24 heures et avant l'élaboration du plan de traitement de la douleur/de la sédation, le membre de l'équipe d'étude qui examine l'outil introduira cette information lors des rondes. Actuellement, le pharmacien clinicien de l'USIN faisant partie de l'équipe de l'étude examine NeoRelief pendant les rondes pour évaluer les doses de morphine utilisées et les concentrations estimées basées sur le modèle. L'outil sera mis à la disposition des autres membres de l'équipe d'étude dans le cadre du déploiement. Les suggestions de dosage basées sur un modèle ne sont pas censées remplacer le jugement clinique. Il est impossible de prendre en compte toutes les variables uniques qui entrent dans l'élaboration d'un plan de gestion de la douleur pour un patient. Si l'équipe clinique choisit de s'écarter des recommandations, les pharmaciens cliniques noteront pourquoi la décision a été prise de s'écarter de la recommandation.

Une fois la logistique de la mesure de la concentration de morphine et de la notification par le laboratoire de spectrométrie de masse élaborée, les enquêteurs poursuivront l'évaluation prospective de l'outil d'aide à la décision en prenant désormais également en compte la ou les mesures de la concentration de morphine en tant que "feedback" à l'aide de échantillons. Cela permettra une estimation bayésienne et une prédiction du profil pharmacocinétique individuel d'un patient. Encore une fois, puisque l'objectif est l'intégration de l'outil dans le flux de travail, seuls les membres de l'équipe d'étude auront accès aux informations de l'outil. Lorsque l'équipe discute de l'utilisation de la morphine au cours des dernières 24 heures et avant l'élaboration du plan de douleur/sédation, cette information sera introduite lors des tournées. Cela fournira aux enquêteurs un moyen objectif de déterminer s'il est effectivement intégré au flux de travail.

Population étudiée et critères d'inclusion :

Les participants seront des nouveau-nés prématurés et à terme qui recevront de la morphine administrée par voie intraveineuse (IV) pendant 24 heures ou plus à l'USIN du CCHMC dans le cadre de la gestion clinique standard des soins de la douleur. L'objectif de l'étude est d'au moins 200 participants à la recherche évaluables. Tous les nourrissons de l'USIN du CCHMC, quel que soit leur sexe, leur race ou leur âge, sont des sujets potentiels. Les enquêteurs prévoient que les participants inscrits seront de démographie mixte. Il n'y aura pas d'exclusions fondées sur le sexe ou l'origine ethnique.

Collecte et gestion des données :

Une base de données électronique centrale sera construite pour stocker toutes les données liées à l'étude. REDCap sera utilisé comme logiciel de base de données et sera protégé par un mot de passe. REDCap est une application Web sécurisée pour la création et la gestion d'enquêtes et de bases de données en ligne et une ressource du Center for Clinical and Translational Science and Training fournie aux chercheurs affiliés au University of Cincinnati Academic Health Center. L'accès sera limité à l'investigateur principal et au personnel de l'étude désigné.

Données démographiques et cliniques : Les données démographiques des patients et les données cliniques seront recueillies à partir du dossier médical électronique EPIC. Les données à collecter comprendront :

• ID du patient
• Mesures à la naissance - poids, taille, tour de tête
• Âge - gestationnel estimé, chronologique, gestationnel corrigé, postmenstruel
• Diagnostic
• Complications postopératoires, le cas échéant
• Date et heure de l'initiation de la morphine
• Dose de morphine et débits de perfusion
• Heures et modifications des débits de perfusion de morphine
• Heure et dose de tout bolus de morphine administré
• Antécédents d'exposition aux opiacés et aux benzodiazépines
• Médicaments concomitants et tout autre niveau de médicament
• Conditions médicales et diagnostics
• Valeurs de laboratoire - Créatinine et transaminases
• Signes vitaux - fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, tension artérielle et saturation en oxygène
• Scores NPASS : Outre les indicateurs physiologiques de la douleur (c'est-à-dire les signes vitaux), les indicateurs comportementaux de la douleur seront collectés à l'aide de l'échelle d'agitation et de sédation de la douleur néonatale. Le NPASS est un système de notation de la douleur validé qui intègre les pleurs et l'irritabilité, l'état comportemental, l'expression faciale, le tonus des extrémités et les signes vitaux (HR, RR, BP, SaO2) pour évaluer la douleur et la sédation néonatales qui sont systématiquement utilisées dans l'USIN du CCHMC.
• Outil d'évaluation du sevrage - Version 1 (WAT-1) notation des signes de sevrage (si disponible); sinon en recueillant des données sur les patients se retirant subjectivement et/ou nécessitant une réduction selon l'équipe clinique.

L'étude comprendra la collecte d'échantillons de sang rejetés (échantillons restants) de nouveau-nés qui reçoivent déjà de la morphine dans le cadre de leur norme de soins. Cette approche est utilisée avec succès dans plusieurs études « POPS » (études pharmacocinétiques opportunistes pédiatriques dans le cadre de la pharmacocinétique des médicaments sous-étudiés administrés aux enfants selon le programme de normes de soins) menées par le Pediatric Trials Network (http://pediatric trial.org/).

Plan d'analyse et taille de l'échantillon :

Les principaux résultats cliniques seront une comparaison des quantités de morphine administrées avant la mise en œuvre et après la mise en œuvre, mesurées par le nombre de médicaments PRN administrés, l'aire sous la courbe de concentration de morphine et la quantité cumulée d'exposition à la morphine au-dessus de la concentration cible. Les résultats secondaires comprendront une évaluation de l'utilisabilité de l'application à l'aide de l'échelle d'utilisabilité du système, indiquant dans quelle mesure l'outil est utilisé par ceux qui y ont accès et dans quelle mesure il est effectivement intégré aux cycles pour fournir une analgésie efficace et sûre pour nouveau-nés avec efficacité, efficience et satisfaction. Après la période de développement initiale, nous collecterons les données obtenues auprès de 200 nouveau-nés pendant au moins 18 mois pour analyser à la fois le processus et les résultats cliniques.

Objectif 2. Caractériser la relation exposition-réponse à la morphine par une évaluation prospective des besoins en dose, de la concentration de morphine et des paramètres de douleur à l'aide de la modélisation PK et PD.

Les chercheurs utiliseront des approches validées qui ont été soutenues par la Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments pour développer un modèle PK/PD de population utilisant une analyse non linéaire à effets mixtes basée sur les concentrations plasmatiques de morphine et les scores d'évaluation de la douleur et de la sédation et les tendances des signes vitaux. (données PD) en relation avec la procédure clinique des données de l'étude enrichies de données recueillies rétrospectivement. Cette méthodologie permet non seulement d'estimer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique « typique » de la population, mais également de caractériser la variabilité entre et au sein de la pharmacocinétique pour chaque patient au fil du temps. Grâce à un processus de modélisation hiérarchique, les caractéristiques cliniques peuvent être identifiées pour aider à tenir compte de certaines des variabilités observées et aboutir finalement à une meilleure posologie spécifique au patient. Cette approche est particulièrement utile pour identifier les effets liés à l'âge et compte tenu de la rareté générale des échantillons de sang, l'approche populationnelle est bien adaptée à l'étude de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique dans les populations pédiatriques. Le modèle comprendra une description de la maturation du métabolisme et de la clairance de la morphine en fonction de l'âge post-menstruel et du temps après la naissance, comme décrit dans la littérature. Le développement et la validation du modèle seront effectués conformément aux bonnes pratiques de modélisation.

Objectif 3. Évaluer la généralisabilité de la plateforme de dosage de précision en étendant la plateforme pour inclure un médicament synergique, le midazolam.

Développement du module midazolam :

L'application d'aide à la décision NeoRelief est une plateforme modulaire développée pour être étendue à d'autres médicaments fréquemment utilisés en USIN comme le midazolam. Les modèles PK du midazolam publiés seront codés et serviront de point de départ à un outil d'aide à la décision entièrement fonctionnel pour le dosage de précision du midazolam. Ce processus sera soutenu par l'équipe CCHMC IS qui a intégré les spécifications des systèmes et les exigences d'interphase pour un échange de données sécurisé entre Epic et la plateforme d'aide à la décision pour la morphine.

Plan d'analyse et taille de l'échantillon Le plan et les mesures d'évaluation seront les mêmes que ceux énumérés pour l'objectif spécifique 1 ; (a) analyses techniques, y compris les taux d'utilisation, le temps passé dans l'application, l'accessibilité ; (b) les commentaires des utilisateurs et les tests d'utilisabilité ; (c) les résultats cliniques, y compris les doses de médicaments administrées, les doses de PRN administrées et les mesures de dosage cumulées. Après la période de développement initiale, les chercheurs recueilleront les données obtenues auprès de 50 nouveau-nés pendant au moins 18 mois pour analyser à la fois le processus et les résultats cliniques.