EHR Precision Drug Treatment hos nyfödda

Mål 1: Att framgångsrikt implementera en morfin-PK och individualiserad precisionsdoseringshjälp i arbetsflöden för neonatala förskrivningskliniker.

Denna studie kommer att utvärdera de steg som krävs för att framgångsrikt implementera ett populationsfarmakokinetisk (PK) modellinformerat gränssnitt för beslutsstöd i realtid för förskrivning av neonatal smärta och sederande mediciner. För närvarande sker den mesta opiat- och bensodiazepinbehandlingen genom empirisk dosering utan kunskap om läkemedelskoncentrationer, vilket lätt kan leda till under- eller överdosering av läkemedel. Bakgrundsdata visar att över 65 % av spädbarn som placeras på morfin upplever blodkoncentrationer långt över de för närvarande föreslagna målintervallen. Detta projekt kommer att införliva PK-modellinformerad dosering och så småningom inkludera realtidsinformation om läkemedelskoncentrationsinformation direkt i förskrivarnas arbetsflöden så att de kan fatta ett datainformerat beslut, vilket möjliggör maximal terapeutisk effekt samtidigt som sannolikheten för biverkningar minimeras. De förväntade resultaten är bättre klinisk effekt och säkerhet med färre biverkningar hos den neonatala befolkningen.

Studiedesign Open label, prospektiv, kvasi-experimentell studie som kommer att använda data som samlats in under patienters sjukhusinläggning på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) vid Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

Studien kommer att använda användarcentrerade deltagande designmetoder för att fastställa det optimala sättet att införliva detta beslutsstöd i redan befintliga arbetsflöden. Dessa resultat kommer att göra det möjligt för utredarna att implementera det kliniska beslutsstödet direkt i klinisk praxis under studieperioden. Under och efter implementeringen kommer utredarna att använda en blandad metod genom att kontinuerligt utvärdera effektiviteten av precisionsdoseringsapplikationen genom teknisk analys, användarfeedback i realtid och feedback från kliniska data. Tekniska processresultat kommer att bestå av användningsanalysstatistik som applikationsåtkomstloggar, tid som ägnas åt att titta på applikationen och tekniska felfrekvenser (t.ex. misslyckande med att applikationen startar eller laddar data). Användare kommer att ha möjlighet att ge direkt feedback i appen. Sådan feedback är nödvändig för framgångsrik utveckling av agil mjukvaru och kommer att införlivas i regelbundna revisioner av verktyget. Dessutom kommer utredarna att använda kliniska data inklusive subjektiva bedömningar av smärta vid sängkanten och sedering samt objektiva morfinkoncentrationsdata för att ytterligare förfina PK/PD-modellerna.

Prospektiv utvärdering av beslutsstödsverktyget Utredarna kommer att börja använda verktyget för att ge doseringsvägledning baserat på patientinformation och morfin-PK-modellens förutsägelser men utan att använda morfinkoncentrationer som återkoppling under 3-6 månader. Detta förväntas vara den tid som krävs för att prospektivt testa verktyget samtidigt som logistiken för tidsinställd provtagning och morfinkoncentrationsmätningar i realtid införs. Endast medlemmar i studieteamet kommer att ha tillgång till verktyget för närvarande. När det kliniska teamet diskuterar morfinanvändningen under de senaste 24 timmarna och innan smärt-/sederingsplanen tas fram, kommer medlemmen av studieteamet som granskar verktyget att introducera denna information på rundor. För närvarande granskar den kliniska farmaceuten på NICU i studiegruppen NeoRelief under rundor för att bedöma de morfindoser som används och de uppskattade koncentrationerna baserat på modellen. Verktyget kommer att göras tillgängligt för de andra medlemmarna i studiegruppen som en del av utrullningen. De modellbaserade doseringsförslagen är inte avsedda att ersätta klinisk bedömning. Det är omöjligt att ta hänsyn till alla unika variabler som ingår i utvecklingen av en smärtbehandlingsplan för en patient. Om det kliniska teamet väljer att avvika från rekommendationerna kommer de kliniska farmaceuterna att göra en anteckning om varför beslutet togs att avvika från rekommendationen.

När logistiken för morfinkoncentrationsmätning och rapportering från masspektrometrilaboratoriet har utarbetats, kommer utredarna att fortsätta med den framtida utvärderingen av beslutsstödsverktyget genom att nu även ta hänsyn till morfinkoncentrationsmätning(er) som 'feedback' med hjälp av rester. prover. Detta kommer att möjliggöra Bayesiansk uppskattning och förutsägelse av en patients individuella PK-profil. Återigen, eftersom målet är att integrera verktyget i arbetsflödet, kommer endast medlemmar i studiegruppen att ha tillgång till verktygsinformationen. När teamet diskuterar morfinanvändningen under de senaste 24 timmarna och innan smärt-/sedationsplanen utvecklas kommer denna information att introduceras på omgångar. Detta kommer att ge utredarna ett objektivt sätt att avgöra om det effektivt införlivas i arbetsflödet.

Studiepopulation och inklusionskriterier:

Deltagarna kommer att vara prematura och fullgångna nyfödda som får intravenöst (IV) administrerat morfin i 24 timmar eller mer på CCHMC NICU som en del av standardbehandlingen av klinisk smärtvård. Studiemålet är minst 200 utvärderbara forskningsdeltagare. Alla spädbarn på CCHMC NICU oavsett kön, ras eller ålder är potentiella försökspersoner. Utredarna räknar med att inskrivna deltagare kommer att ha blandad demografi. Det kommer inte att finnas några uteslutningar baserat på kön eller etnicitet.

Datainsamling och hantering:

En central elektronisk databas kommer att byggas upp för lagring av all studierelaterade data. REDCap kommer att användas som databasprogramvara och kommer att vara lösenordsskyddad. REDCap är en säker, webbaserad applikation för att bygga och hantera onlineundersökningar och databaser och en resurs från Center for Clinical and Translational Science and Training som tillhandahålls forskare anslutna till University of Cincinnati Academic Health Center. Tillgången kommer att vara begränsad till den primära utredaren och utsedd studiepersonal.

Demografiska och kliniska data: Patientdemografiska data och kliniska data kommer att samlas in från den elektroniska journalen EPIC. Data som ska samlas in kommer att omfatta:

• Patient-ID
• Födelsemått - vikt, längd, huvudomkrets
• Ålder - uppskattad graviditet, kronologisk, korrigerad graviditet, postmenstruell
• Diagnos
• Postoperativa komplikationer, i förekommande fall
• Datum och tid för morfininitiering
• Morfindos och infusionshastighet
• Tider och förändringar av morfininfusionshastigheter
• Tid och dos för eventuella givna morfinbolusar
• Tidigare exponering för opiat och bensodiazepiner
• Samtidig medicinering och andra medicinnivåer
• Medicinska tillstånd och diagnoser
• Laboratorievärden - Kreatinin och transaminaser
• Vitala tecken - hjärtfrekvens, andningsfrekvens, blodtryck och syremättnad
• NPASS-poäng: Tillsammans med fysiologiska indikatorer för smärta (d.v.s. vitala tecken), kommer beteendeindikatorer för smärta att samlas in med hjälp av Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale. NPASS är ett validerat smärtpoängsystem som inkluderar gråt och irritabilitet, beteendetillstånd, ansiktsuttryck, extremitetston och vitala tecken (HR, RR, BP, SaO2) för att bedöma neonatal smärta och sedering som konsekvent används på CCHMC NICU.
• Utvärderingsverktyg för uttag - Version 1 (WAT-1) poäng för tecken på uttag (om tillgängligt); annars genom att samla in data om patienter som subjektivt drar sig tillbaka och/eller kräver en nedtrappning enligt det kliniska teamet.

Studien kommer att omfatta insamling av kasserade blodprover (restprover) från nyfödda som redan får morfin som en del av deras standardvård. Detta tillvägagångssätt används framgångsrikt i flera 'POPS'-studier (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies som en del av Pharmacokinetics of Understuded Drugs Administered to Children per Standard of Care-program) utförda av Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Analysplan och provstorlek:

Primära kliniska utfall kommer att vara en jämförelse av pre-implementering jämfört med post-implementation mängder av morfin som ges, mätt som antal PRN-läkemedel som ges, area under morfinkoncentrationstidskurvan och kumulativ mängd morfinexponering över målkoncentrationen. Sekundära resultat kommer att inkludera en utvärdering av användbarheten av applikationen med hjälp av System Usability Scale, som anger i vilken utsträckning verktyget används av de som har tillgång och i vilken utsträckning det är effektivt införlivat i rundor för att ge effektiv och säker smärtlindring för nyfödda med effektivitet, effektivitet och tillfredsställelse. Efter den inledande utvecklingsperioden kommer vi att samla in data från 200 nyfödda under minst 18 månader för analys av både processen och kliniska resultat.

Syfte 2. Karakterisera morfinexponering-responssambandet genom prospektiv utvärdering av doskrav, morfinkoncentration och smärtparametrar med hjälp av PK- och PD-modellering.

Utredarna kommer att använda validerade tillvägagångssätt som har stöttats av U.S. Food and Drug Administration och European Medicines Agency för att utveckla en PK/PD-populationsmodell med hjälp av icke-linjär blandad effektanalys baserad på plasmakoncentrationer av morfin och smärt- och sederingsbedömningar och trender för vitala tecken (PD-data) i relation till den kliniska proceduren för studiedata berikad med retrospektivt insamlad data. Denna metod gör det inte bara möjligt att uppskatta den "typiska" farmakokinetiska och farmakodynamiska profilen för befolkningen utan kommer också att karakterisera mellan och inom PK-variabiliteten för varje patient över tid. Genom en hierarkisk modelleringsprocess kan kliniska egenskaper identifieras för att hjälpa till att ta hänsyn till några av de observerade variationerna och i slutändan resultera i förbättrad patientspecifik dosering. Detta tillvägagångssätt är särskilt användbart för att identifiera åldersrelaterade effekter och med tanke på den allmänna glesheten i blodprover är populationsmetoden väl lämpad för att studera farmakokinetik och farmakodynamik i pediatriska populationer. Modellen kommer att innehålla en beskrivning av mognad av morfinmetabolism och clearance baserat på postmenstruell ålder och tid efter födseln som beskrivs i litteraturen. Modellutveckling och validering kommer att utföras enligt god modellpraxis.

Syfte 3. Utvärdera generaliserbarheten av precisionsdoseringsplattformen genom att utöka plattformen till att inkludera en synergistisk medicin, midazolam.

Utveckling av midazolammodul:

NeoReliefs beslutsstödsapplikation är en modulär plattform utvecklad för att utökas till andra ofta använda mediciner på NICU, såsom midazolam. Publicerade midazolam PK-modeller kommer att kodas in och tjäna som utgångspunkt för ett fullt fungerande beslutsstödsverktyg för precisionsdosering av midazolam. Denna process kommer att stödjas av CCHMC IS-teamet som integrerade systemspecifikationer och interfaskrav för säkert datautbyte mellan Epic och beslutsstödsplattformen för morfin.

Analysplan och provstorlek Utvärderingsplanen och åtgärderna kommer att vara desamma som de som räknas upp för Specifikt Mål 1; (a) teknisk analys inklusive användningshastigheter, tid i applikationen, tillgänglighet; (b) feedback från användare och användbarhetstestning; (c) kliniska resultat inklusive doser av medicinering som ges, administrerade PRN-doser och kumulativa doseringsmätningar. Efter den inledande utvecklingsperioden kommer utredarna att samla in data som erhållits från 50 nyfödda under minst 18 månader för analys av både processen och kliniska resultat.