Trattamento farmacologico di precisione EHR nei neonati

Obiettivo 1: implementare con successo una farmacocinetica della morfina e un aiuto decisionale di dosaggio di precisione individualizzato nei flussi di lavoro dei medici che prescrivono neonati.

Questo studio valuterà i passaggi necessari per implementare con successo un'interfaccia di supporto decisionale in tempo reale basata su modello di farmacocinetica (PK) di popolazione per la prescrizione di farmaci per il dolore e la sedazione neonatale. Attualmente, la maggior parte del trattamento con oppiacei e benzodiazepine viene effettuato mediante dosaggio empirico senza alcuna conoscenza delle concentrazioni del farmaco, che può facilmente portare a un dosaggio insufficiente o eccessivo dei farmaci. I dati di base mostrano che oltre il 65% dei bambini sottoposti a morfina presenta concentrazioni ematiche ben al di sopra degli intervalli target attualmente suggeriti. Questo progetto incorporerà il dosaggio basato sul modello PK e alla fine includerà il feedback delle informazioni sulla concentrazione del farmaco in tempo reale direttamente nei flussi di lavoro dei prescrittori in modo che possano prendere una decisione basata sui dati, consentendo così la massima efficacia terapeutica riducendo al minimo la probabilità di eventi avversi. I risultati attesi sono una migliore efficacia clinica e sicurezza con minori effetti collaterali nella popolazione neonatale.

Disegno dello studio Studio in aperto, prospettico, quasi sperimentale che utilizzerà i dati raccolti durante il ricovero in unità di terapia intensiva neonatale (NICU) dei pazienti presso il Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

Lo studio utilizzerà metodi di progettazione partecipativa centrata sull'utente per stabilire i mezzi ottimali per incorporare questo supporto decisionale nei flussi di lavoro già esistenti. Questi risultati consentiranno agli investigatori di implementare il supporto decisionale clinico direttamente nella pratica clinica durante il periodo di studio. Durante e dopo l'implementazione, i ricercatori utilizzeranno un approccio con metodi misti attraverso la valutazione continua dell'efficacia dell'applicazione di dosaggio di precisione attraverso l'analisi tecnica, il feedback degli utenti in tempo reale e il feedback dei dati clinici. I risultati del processo tecnico consisteranno in statistiche di analisi dell'utilizzo come registri di accesso all'applicazione, tempo trascorso a visualizzare l'applicazione e tassi di errore tecnico (ad esempio, errore dell'applicazione nell'avvio o nel caricamento dei dati). Gli utenti avranno la possibilità di fornire un feedback diretto in-app. Tale feedback è necessario per il successo dello sviluppo agile del software e sarà incorporato nelle revisioni periodiche dello strumento. Inoltre, i ricercatori utilizzeranno i dati clinici, comprese le valutazioni soggettive del dolore al letto e della sedazione, nonché i dati oggettivi sulla concentrazione di morfina per aiutare a perfezionare ulteriormente i modelli PK/PD.

Valutazione prospettica dello strumento di supporto decisionale Gli investigatori inizieranno a utilizzare lo strumento per fornire una guida al dosaggio basata sulle informazioni del paziente e sulle previsioni del modello PK della morfina, ma senza utilizzare le concentrazioni di morfina come feedback per 3-6 mesi. Si prevede che questo sia il tempo necessario per testare in modo prospettico lo strumento mettendo in atto la logistica per il campionamento a tempo e le misurazioni della concentrazione di morfina in tempo reale. Solo i membri del team di studio avranno accesso allo strumento in questo momento. Quando il team clinico sta discutendo l'uso della morfina nelle ultime 24 ore e prima che venga sviluppato il piano per il dolore/sedazione, il membro del team di studio che sta rivedendo lo strumento introdurrà queste informazioni nei round. Attualmente il farmacista clinico della terapia intensiva neonatale del team di studio rivede NeoRelief durante i turni per valutare le dosi di morfina utilizzate e le concentrazioni stimate in base al modello. Lo strumento sarà messo a disposizione degli altri membri del gruppo di studio come parte del lancio. I suggerimenti di dosaggio basati su modelli non intendono sostituire il giudizio clinico. È impossibile prendere in considerazione tutte le variabili univoche che entrano nello sviluppo di un piano di gestione del dolore per un paziente. Se il team clinico sceglie di deviare dalle raccomandazioni, i farmacisti clinici prenderanno nota del motivo per cui è stata presa la decisione di deviare dalla raccomandazione.

Una volta elaborata la logistica della misurazione della concentrazione di morfina e la segnalazione da parte del laboratorio di spettrometria di massa, i ricercatori continueranno con la valutazione prospettica dello strumento di supporto decisionale, prendendo ora in considerazione anche la misurazione della concentrazione di morfina come "feedback" utilizzando il residuo campioni. Ciò consentirà la stima bayesiana e la previsione del profilo farmacocinetico individuale di un paziente. Anche in questo caso, poiché l'obiettivo è l'incorporazione dello strumento nel flusso di lavoro, solo i membri del gruppo di studio avranno accesso alle informazioni sullo strumento. Quando il team sta discutendo dell'uso della morfina nelle ultime 24 ore e prima che venga sviluppato il piano antidolorifico/sedazione, queste informazioni verranno introdotte durante i turni. Ciò fornirà agli investigatori un modo obiettivo per determinare se viene effettivamente incorporato nel flusso di lavoro.

Popolazione in studio e criteri di inclusione:

I partecipanti saranno neonati prematuri e a termine che ricevono morfina somministrata per via endovenosa (IV) per 24 ore o più nel CCHMC NICU come parte della gestione clinica standard della cura del dolore. L'obiettivo dello studio è un minimo di 200 partecipanti alla ricerca valutabili. Tutti i bambini nella terapia intensiva neonatale del CCHMC, indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall'età, sono potenziali soggetti. Gli investigatori prevedono che i partecipanti iscritti saranno di dati demografici misti. Non ci saranno esclusioni basate su sesso o etnia.

Raccolta e gestione dei dati:

Verrà costruito un database elettronico centrale per l'archiviazione di tutti i dati relativi allo studio. REDCap verrà utilizzato come software del database e sarà protetto da password. REDCap è un'applicazione sicura basata sul Web per la creazione e la gestione di sondaggi e database online e una risorsa del Centro per la scienza e la formazione clinica e traslazionale fornita ai ricercatori affiliati al Centro sanitario accademico dell'Università di Cincinnati. L'accesso sarà limitato al ricercatore principale e al personale dello studio designato.

Dati demografici e clinici: i dati demografici e clinici del paziente saranno raccolti dalla cartella clinica elettronica EPIC. I dati da raccogliere includeranno:

• ID paziente
• Misure alla nascita: peso, lunghezza, circonferenza della testa
• Età - gestazionale stimata, cronologica, gestazionale corretta, postmestruale
• Diagnosi
• Complicanze post-operatorie, se del caso
• Data e ora dell'inizio della morfina
• Dose di morfina e velocità di infusione
• Tempi e modifiche ai tassi di infusione di morfina
• Tempo e dose di eventuali boli di morfina somministrati
• Storia precedente di esposizione a oppiacei e benzodiazepine
• Farmaci concomitanti e qualsiasi altro livello di farmaci
• Condizioni mediche e diagnosi
• Valori di laboratorio - Creatinina e transaminasi
• Segni vitali: frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione sanguigna e saturazione di ossigeno
• Punteggi NPASS: insieme agli indicatori fisiologici del dolore (cioè i segni vitali), verranno raccolti gli indicatori comportamentali del dolore utilizzando la scala di agitazione e sedazione del dolore neonatale. Il NPASS è un sistema di punteggio del dolore convalidato che incorpora il pianto e l'irritabilità, lo stato comportamentale, l'espressione facciale, il tono delle estremità e i segni vitali (HR, RR, BP, SaO2) per valutare il dolore neonatale e la sedazione che viene costantemente utilizzato nell'unità di terapia intensiva CCHMC.
• Strumento di valutazione del ritiro - Punteggio versione 1 (WAT-1) per i segnali di ritiro (se disponibile); altrimenti raccogliendo dati sui pazienti che si ritirano soggettivamente e/o richiedendo una riduzione secondo il team clinico.

Lo studio includerà la raccolta di campioni di sangue scartati (campioni rimanenti) da neonati che stanno già ricevendo morfina come parte del loro standard di cura. Questo approccio è utilizzato con successo in diversi studi "POPS" (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies come parte del programma Pharmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care) condotti dal Pediatric Trials Network (http://pediatric trial.org/).

Piano di analisi e dimensione del campione:

Gli esiti clinici primari saranno un confronto tra la quantità di morfina somministrata prima dell'implementazione rispetto a quella post-implementazione, misurata in base al numero di farmaci PRN somministrati, all'area sotto la curva del tempo di concentrazione della morfina e alla quantità cumulativa di esposizione alla morfina al di sopra della concentrazione target. I risultati secondari includeranno una valutazione dell'usabilità dell'applicazione utilizzando la scala di usabilità del sistema, indicando la misura in cui lo strumento viene utilizzato da coloro che hanno accesso e la misura in cui è effettivamente incorporato nei cicli per fornire un'analgesia efficace e sicura per neonati con efficacia, efficienza e soddisfazione. Dopo il periodo di sviluppo iniziale, raccoglieremo i dati ottenuti da 200 neonati per un minimo di 18 mesi per l'analisi sia del processo che dei risultati clinici.

Obiettivo 2. Caratterizzare la relazione esposizione-risposta alla morfina mediante valutazione prospettica dei requisiti di dose, concentrazione di morfina e parametri del dolore utilizzando modelli PK e PD.

I ricercatori utilizzeranno approcci convalidati che sono stati supportati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e dall'Agenzia europea per i medicinali per sviluppare un modello PK / PD di popolazione utilizzando l'analisi degli effetti misti non lineare basata sulle concentrazioni plasmatiche di morfina e sui punteggi di valutazione del dolore e della sedazione e sulle tendenze dei segni vitali (dati PD) in relazione alla procedura clinica dei dati dello studio arricchiti con dati raccolti retrospettivamente. Questa metodologia non solo consente di stimare il profilo farmacocinetico e farmacodinamico "tipico" per la popolazione, ma caratterizzerà anche la variabilità farmacocinetica tra e all'interno di ciascun paziente nel tempo. Attraverso un processo di modellazione gerarchica, le caratteristiche cliniche possono essere identificate per aiutare a tenere conto di alcune delle variabilità osservate e, in ultima analisi, portare a un miglioramento del dosaggio specifico per il paziente. Questo approccio è particolarmente utile per identificare gli effetti legati all'età e data la scarsità generale dei campioni di sangue, l'approccio della popolazione è adatto per studiare la farmacocinetica e la farmacodinamica nelle popolazioni pediatriche. Il modello includerà una descrizione della maturazione del metabolismo e della clearance della morfina basata sull'età postmestruale e sul tempo dopo la nascita come descritto in letteratura. Lo sviluppo e la convalida del modello saranno eseguiti secondo le buone pratiche di modellazione.

Obiettivo 3. Valutare la generalizzabilità della piattaforma di dosaggio di precisione estendendo la piattaforma per includere un farmaco sinergico, il midazolam.

Sviluppo del modulo midazolam:

L'applicazione di supporto decisionale NeoRelief è una piattaforma modulare sviluppata per essere estesa ad altri farmaci di uso frequente in terapia intensiva neonatale come il midazolam. I modelli farmacocinetici del midazolam pubblicati saranno codificati e fungeranno da punto di partenza per uno strumento di supporto decisionale completamente funzionale per il dosaggio di precisione del midazolam. Questo processo sarà supportato dal team CCHMC IS che ha integrato le specifiche dei sistemi e i requisiti di interfase per lo scambio sicuro di dati tra Epic e la piattaforma di supporto decisionale della morfina.

Piano di analisi e dimensione del campione Il piano di valutazione e le misure saranno gli stessi di quelli enumerati per l'Obiettivo Specifico 1; (a) analisi tecniche, compresi i tassi di utilizzo, il tempo trascorso nell'applicazione, l'accessibilità; (b) feedback degli utenti e test di usabilità; (c) esiti clinici comprese le dosi di farmaco somministrate, le dosi di PRN somministrate e le misurazioni del dosaggio cumulativo. Dopo il periodo di sviluppo iniziale, gli investigatori raccoglieranno i dati ottenuti da 50 neonati per un minimo di 18 mesi per l'analisi sia del processo che dei risultati clinici.