EHR precíziós gyógyszeres kezelés újszülötteknél

1. cél: Egy morfium PK és egyénre szabott precíziós adagolási döntési segédlet sikeres bevezetése az újszülött orvosok munkafolyamataiba.

Ez a tanulmány értékeli azokat a lépéseket, amelyek szükségesek egy populációs farmakokinetikai (PK) modellen alapuló valós idejű döntéstámogató interfész sikeres megvalósításához az újszülöttkori fájdalom- és szedációs gyógyszerek felírásához. Jelenleg a legtöbb opiát és benzodiazepin kezelés empirikus adagolással történik, a gyógyszerkoncentráció ismerete nélkül, ami könnyen a gyógyszerek alul- vagy túladagolásához vezethet. A háttéradatok azt mutatják, hogy a morfiummal kezelt csecsemők több mint 65%-ánál a vérkoncentráció jóval meghaladja a jelenleg javasolt céltartományokat. Ez a projekt magában foglalja a PK-modell alapján történő adagolást, és végső soron a valós idejű gyógyszerkoncentráció-információkat közvetlenül a felírók munkafolyamataiba is beépíti, hogy adatokon alapuló döntést tudjanak hozni, így lehetővé válik a maximális terápiás hatékonyság, miközben minimálisra csökkenti a nemkívánatos események valószínűségét. A várt eredmény jobb klinikai hatékonyság és biztonságosság, kevesebb mellékhatással az újszülött populációban.

A vizsgálat terve Nyílt, prospektív, kvázi-kísérleti vizsgálat, amely a betegek újszülött intenzív osztályán (NICU) a Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC) kórházi kezelése során gyűjtött adatokat használja fel.

A tanulmány felhasználó-központú, részvételen alapuló tervezési módszereket fog alkalmazni annak érdekében, hogy meghatározza a döntéstámogatásnak a már meglévő munkafolyamatokba való beépítésének optimális módját. Ezek az eredmények lehetővé teszik a vizsgálók számára, hogy a klinikai döntéstámogatást közvetlenül a klinikai gyakorlatban alkalmazzák a vizsgálati időszak alatt. A megvalósítás során és azt követően a vizsgálók vegyes módszereket alkalmaznak, folyamatosan értékelik a precíziós adagoló alkalmazás hatékonyságát technikai elemzések, valós idejű felhasználói visszajelzések és klinikai adatok visszajelzései révén. A technikai folyamat eredménye a használati elemzés statisztikáiból áll, mint például az alkalmazás-hozzáférési naplók, az alkalmazás megtekintésével eltöltött idő és a technikai hibaarányok (pl. az alkalmazás hibája az adatok elindítása vagy betöltése során). A felhasználóknak lehetőségük lesz közvetlen visszajelzést adni az alkalmazáson belül. Az ilyen visszajelzések szükségesek a sikeres agilis szoftverfejlesztéshez, és beépülnek az eszköz rendszeres felülvizsgálatába. Ezen túlmenően a vizsgálók olyan klinikai adatokat is felhasználnak, mint a szubjektív ágy melletti fájdalom- és szedációértékelés, valamint az objektív morfinkoncentráció-adatok a PK/PD modellek további finomítása érdekében.

A döntéstámogató eszköz jövőbeli értékelése A vizsgálók elkezdik használni az eszközt az adagolási útmutatás nyújtására a betegek információi és a morfin PK-modell előrejelzései alapján, de anélkül, hogy a morfinkoncentrációkat visszacsatolásként használnák 3-6 hónapig. Várhatóan ennyi idő szükséges az eszköz prospektív teszteléséhez, miközben az időzített mintavételhez és a morfiumkoncentráció valós idejű méréséhez szükséges logisztikát bevezetik. Jelenleg csak a vizsgálati csoport tagjai férhetnek hozzá az eszközhöz. Amikor a klinikai csoport az elmúlt 24 órában a morfiumhasználatot tárgyalja, és a fájdalom-/nyugtatóterv kidolgozása előtt, a vizsgálati csoportnak az eszközt felülvizsgáló tagja körökben ismerteti ezeket az információkat. Jelenleg a NICU klinikai gyógyszerésze a vizsgálati csoportban felülvizsgálja a NeoRelief-et az alkalmazott morfiumdózisok és a modell alapján becsült koncentrációk értékelése érdekében. Az eszköz a bevezetés részeként elérhető lesz a vizsgálati csoport többi tagja számára. A modellalapú adagolási javaslatok nem helyettesítik a klinikai megítélést. Lehetetlen figyelembe venni az összes egyedi változót, amely a páciens fájdalomkezelési tervének kidolgozásához szükséges. Ha a klinikai csoport úgy dönt, hogy eltér az ajánlásoktól, a klinikai gyógyszerészek feljegyzést készítenek arról, hogy miért döntöttek úgy, hogy eltérnek az ajánlástól.

Miután kidolgozták a morfinkoncentráció mérésének és jelentésének logisztikáját a tömegspektrometriai laboratóriumban, a nyomozók folytatják a döntéstámogató eszköz prospektív értékelését, immár a morfiumkoncentráció mérése(ke)t is figyelembe véve, mint „visszacsatolást” a maradék felhasználásával. minták. Ez lehetővé teszi a Bayes-féle becslést és a páciens egyéni PK profiljának előrejelzését. Ismét, mivel a cél az eszköz beépítése a munkafolyamatba, csak a vizsgálati csoport tagjai férhetnek hozzá az eszköz információihoz. Amikor a csapat az elmúlt 24 órában a morfiumhasználatot tárgyalja, és a fájdalom/nyugtató terv kidolgozása előtt ezt az információt körönként ismertetik. Ez objektív módot ad a nyomozóknak annak megállapítására, hogy ez hatékonyan beépül-e a munkafolyamatba.

A vizsgálati populáció és a befogadási kritériumok:

A résztvevők koraszülöttek és idős újszülöttek, akik 24 órán keresztül vagy tovább intravénásan (IV) beadott morfiumot kapnak a CCHMC NICU-ban a szokásos klinikai fájdalomkezelés részeként. A vizsgálat célja legalább 200 értékelhető kutatási résztvevő. A CCHMC NICU-ban minden csecsemő nemtől, rassztól vagy életkortól függetlenül potenciális alany. A nyomozók arra számítanak, hogy a beiratkozott résztvevők vegyes demográfiai összetételűek lesznek. Nem lesz kizárás nem vagy etnikai hovatartozás alapján.

Adatgyűjtés és -kezelés:

A tanulmányokkal kapcsolatos összes adat tárolására központi elektronikus adatbázis készül. A REDCap adatbázisszoftverként lesz használva, és jelszóval védett. A REDCap egy biztonságos, webalapú alkalmazás online felmérések és adatbázisok készítésére és kezelésére, valamint a Cincinnati Egyetem Akadémiai Egészségügyi Központjához kapcsolódó kutatók számára biztosított Klinikai és Transzlációs Tudományok és Képzési Központ forrása. A hozzáférést az elsődleges vizsgáló és a kijelölt vizsgálati személyzet korlátozza.

Demográfiai és klinikai adatok: A betegek demográfiai és klinikai adatait az EPIC elektronikus egészségügyi nyilvántartásból gyűjtjük. Az összegyűjtendő adatok a következőket tartalmazzák:

• Betegazonosító
• Születési méretek - súly, hosszúság, fejkörfogat
• Életkor - becsült terhességi, kronológiai, korrigált terhességi, posztmenstruációs
• Diagnózis
• Posztoperatív szövődmények, adott esetben
• A morfium beindításának dátuma és időpontja
• A morfium adagja és az infúzió sebessége
• A morfium infúziós sebességének idői és változásai
• A beadott morfinbólusok ideje és dózisa
• Korábbi opiát és benzodiazepin expozíció anamnézisében
• Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és bármely más gyógyszerszint
• Orvosi állapotok és diagnózisok
• Laboratóriumi értékek - Kreatinin és transzaminázok
• Létfontosságú jelek - pulzusszám, légzésszám, vérnyomás és oxigéntelítettség
• NPASS pontszámok: A fájdalom fiziológiai mutatóival (azaz életjelekkel) együtt a fájdalom viselkedési mutatói is összegyűjtésre kerülnek az újszülöttkori fájdalom izgatottsági és szedációs skála segítségével. Az NPASS egy validált fájdalompontozó rendszer, amely magában foglalja a sírást és az ingerlékenységet, a viselkedési állapotot, az arckifejezést, a végtagok tónusát és az életjeleket (HR, RR, BP, SaO2) az újszülöttkori fájdalom és szedáció értékelésére, amelyet következetesen használnak a CCHMC NICU-ban.
• Elállást értékelő eszköz – 1. verzió (WAT-1) az elállás jeleinek értékelése (ha van); ellenkező esetben a szubjektíven visszavonuló betegekről gyűjtenek adatokat és/vagy a klinikai csoport szerint csökkentik a kezelést.

A tanulmány magában foglalja az eldobott vérminták (maradványminták) gyűjtését azoktól az újszülöttektől, akik már morfiumot kapnak az ellátásuk részeként. Ezt a megközelítést sikeresen alkalmazzák a Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/) által végzett több „POPS” tanulmányban (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies a Pharmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care program részeként).

Elemzési terv és mintaméret:

Az elsődleges klinikai eredmények a beadás előtti morfinmennyiség és a beadás utáni mennyiségek összehasonlítása, amelyet a beadott PRN-gyógyszerek száma, a morfinkoncentráció-időgörbe alatti terület és a célkoncentráció feletti morfinexpozíció kumulatív mennyisége alapján mérnek. A másodlagos eredmények magukban foglalják az alkalmazás használhatóságának értékelését a System Usability Scale segítségével, jelezve, hogy a hozzáféréssel rendelkezők milyen mértékben használják az eszközt, és milyen mértékben épül be hatékonyan a körökbe a hatékony és biztonságos fájdalomcsillapítás érdekében. az újszülötteket eredményességgel, eredményességgel és elégedettséggel. A kezdeti fejlesztési időszak után 200 újszülötttől gyűjtünk adatokat legalább 18 hónapig a folyamat és a klinikai eredmények elemzéséhez.

2. Cél. A morfin expozíció-válasz összefüggés jellemzése a dózisigény, a morfinkoncentráció és a fájdalom paraméterek prospektív értékelésével PK és PD modellezéssel.

A kutatók az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága és az Európai Gyógyszerügynökség által támogatott validált megközelítéseket alkalmaznak egy populációs PK/PD modell kidolgozására, amely nemlineáris vegyes hatáselemzést használ, amely a morfin plazmakoncentrációján és a fájdalom- és szedációértékelési pontszámokon és az életjel-trendeken alapul. (PD adatok) a retrospektíven gyűjtött adatokkal gazdagított vizsgálati adatok klinikai eljárásával kapcsolatban. Ez a módszer nemcsak lehetővé teszi a populáció "tipikus" farmakokinetikai és farmakodinámiás profiljának becslését, hanem jellemezni is fogja az egyes betegek PK közötti és azon belüli variabilitását az idő múlásával. Egy hierarchikus modellezési folyamaton keresztül azonosíthatók a klinikai jellemzők, amelyek segítenek figyelembe venni a megfigyelt eltérések egy részét, és végső soron jobb betegspecifikus adagolást eredményeznek. Ez a megközelítés különösen hasznos az életkorral összefüggő hatások azonosításában, és tekintettel a vérminták általános ritkaságára, a populációs megközelítés kiválóan alkalmas a farmakokinetika és farmakodinamika tanulmányozására gyermekpopulációban. A modell tartalmazni fogja a morfin metabolizmus és kiürülés érésének leírását a posztmenstruációs életkor és a születés utáni idő alapján, a szakirodalomban leírtak szerint. A modellfejlesztés és validálás a helyes modellezési gyakorlat szerint történik.

3. cél. A precíziós adagolási platform általánosíthatóságának értékelése a platform kiterjesztésével egy szinergikus gyógyszerre, a midazolámra.

Midazolam modul fejlesztése:

A NeoRelief döntéstámogató alkalmazás egy moduláris platform, amelyet úgy fejlesztettek ki, hogy kiterjesszék a NICU-ban más gyakran használt gyógyszerekre, például a midazolámra. A közzétett midazolám PK modellek kódolva lesznek, és kiindulási pontként szolgálnak majd a midazolam precíziós adagolására szolgáló, teljesen működőképes döntéstámogató eszközhöz. Ezt a folyamatot a CCHMC IS csapata támogatja, akik rendszerspecifikációkat és interfázis-követelményeket integráltak az Epic és a morfium döntéstámogató platform közötti biztonságos adatcsere érdekében.

Elemzési terv és mintanagyság Az értékelési terv és intézkedések megegyeznek az 1. konkrét célnál felsoroltakkal; a) technikai elemzések, beleértve a használati arányokat, az alkalmazásban eltöltött időt, a hozzáférhetőséget; (b) felhasználói visszajelzések és használhatósági tesztelés; c) klinikai eredmények, beleértve a beadott gyógyszerdózisokat, a beadott PRN-dózisokat és a kumulatív adagolási méréseket. A kezdeti fejlesztési időszak után a kutatók 50 újszülötttől gyűjtik az adatokat legalább 18 hónapig a folyamat és a klinikai eredmények elemzéséhez.