Precizní léčba pomocí EHR u novorozenců

Cíl 1: Úspěšně implementovat farmakokinetiku morfinu a individualizovanou pomůcku pro přesné rozhodování o dávkování do pracovních postupů neonatálních lékařů předepisujících léčbu.

Tato studie vyhodnotí kroky potřebné k úspěšné implementaci populačního farmakokinetického (PK) modelu informovaného rozhraní pro podporu rozhodování v reálném čase pro předepisování neonatálních léků proti bolesti a sedace. V současné době se většina léčby opiáty a benzodiazepiny provádí empirickým dávkováním bez znalosti koncentrací léčiva, což může snadno vést k poddávkování nebo předávkování léků. Základní údaje ukazují, že u více než 65 % kojenců, kterým je podáván morfin, jsou koncentrace v krvi výrazně vyšší, než jsou aktuálně navrhovaná cílová rozmezí. Tento projekt začlení dávkování informované o PK modelu a případně zahrne zpětnou vazbu informací o koncentraci léku v reálném čase přímo do pracovních postupů předepisujících lékařů, aby mohli učinit rozhodnutí na základě dat, a tím umožnit maximální terapeutickou účinnost a zároveň minimalizovat pravděpodobnost nežádoucích účinků. Očekávanými výsledky jsou lepší klinická účinnost a bezpečnost s menším počtem vedlejších účinků u novorozenecké populace.

Návrh studie Otevřená, prospektivní, kvaziexperimentální studie, která bude využívat data shromážděná během hospitalizace pacientů na jednotce intenzivní péče o novorozence (NICU) v Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

Studie bude využívat metody participativního návrhu zaměřené na uživatele k vytvoření optimálních prostředků pro začlenění této podpory rozhodování do již existujících pracovních postupů. Tato zjištění umožní zkoušejícím implementovat podporu klinického rozhodování přímo do klinické praxe během období studie. Během a po implementaci budou vyšetřovatelé používat přístup smíšených metod prostřednictvím neustálého hodnocení účinnosti aplikace přesného dávkování prostřednictvím technické analýzy, zpětné vazby od uživatelů v reálném čase a zpětné vazby klinických dat. Výsledky technického procesu se budou skládat ze statistik analýzy využití, jako jsou protokoly přístupu k aplikaci, čas strávený prohlížením aplikace a míra technických chyb (např. selhání aplikace při spuštění nebo načtení dat). Uživatelé budou mít možnost poskytnout přímou zpětnou vazbu v aplikaci. Tato zpětná vazba je nezbytná pro úspěšný vývoj agilního softwaru a bude začleněna do pravidelných revizí nástroje. Kromě toho budou vyšetřovatelé používat klinická data, včetně subjektivních hodnocení bolesti u lůžka a sedace, stejně jako objektivní údaje o koncentraci morfinu, aby pomohli dále zpřesnit PK/PD modely.

Prospektivní hodnocení nástroje na podporu rozhodování Výzkumníci začnou tento nástroj používat k poskytování pokynů pro dávkování na základě informací o pacientech a předpovědích PK modelu morfinu, ale bez použití koncentrací morfinu jako zpětné vazby po dobu 3–6 měsíců. Předpokládá se, že to bude čas potřebný k případnému otestování nástroje při současném zavedení logistiky pro časované odběry vzorků a měření koncentrace morfinu v reálném čase. V tuto chvíli budou mít k nástroji přístup pouze členové studijního týmu. Když klinický tým diskutuje o použití morfinu za posledních 24 hodin a předtím, než je vypracován plán bolesti/sedace, člen studijního týmu, který nástroj přezkoumává, představí tyto informace na kolech. V současné době klinický farmaceut NICU ve studijním týmu přezkoumává NeoRelief během kol, aby vyhodnotil používané dávky morfinu a odhadované koncentrace na základě modelu. Nástroj bude zpřístupněn ostatním členům studijního týmu v rámci zavádění. Návrhy dávkování založené na modelu nemají nahradit klinický úsudek. Je nemožné vzít v úvahu všechny jedinečné proměnné, které vstupují do vývoje plánu zvládání bolesti pro pacienta. Pokud se klinický tým rozhodne odchýlit se od doporučení, kliničtí farmaceuti zaznamenají, proč bylo rozhodnuto odchýlit se od doporučení.

Jakmile bude vypracována logistika měření koncentrace morfinu a hlášení v laboratoři hmotnostní spektrometrie, budou vyšetřovatelé pokračovat v prospektivním hodnocení nástroje pro podporu rozhodování, přičemž nyní budou brát v úvahu měření koncentrace morfinu jako „zpětnou vazbu“ pomocí zbytků Vzorky. To umožní Bayesovský odhad a predikci individuálního PK profilu pacienta. Opět, protože cílem je začlenění nástroje do pracovního postupu, budou mít k informacím o nástroji přístup pouze členové studijního týmu. Když tým diskutuje o užívání morfia za posledních 24 hodin a před vypracováním plánu bolesti/sedativy, budou tyto informace uvedeny na kolech. To poskytne vyšetřovatelům objektivní způsob, jak zjistit, zda je efektivně začleněno do pracovního postupu.

Studijní populace a kritéria pro zařazení:

Účastníky budou předčasně narození novorozenci a novorozenci v termínu, kteří dostávají intravenózně (IV) podávaný morfin po dobu 24 hodin nebo déle na CCHMC NICU jako součást standardního klinického managementu léčby bolesti. Cílem studie je minimálně 200 hodnotitelných účastníků výzkumu. Potenciálními subjekty jsou všichni kojenci v CCHMC NICU bez ohledu na pohlaví, rasu nebo věk. Vyšetřovatelé předpokládají, že zapsaní účastníci budou mít smíšenou demografii. Nebudou existovat žádné výjimky na základě pohlaví nebo etnického původu.

Sběr a správa dat:

Bude vybudována centrální elektronická databáze pro ukládání všech dat souvisejících se studií. REDCap bude použit jako databázový software a bude chráněn heslem. REDCap je bezpečná webová aplikace pro vytváření a správu online průzkumů a databází a zdroj Centra pro klinickou a translační vědu a školení poskytovaný výzkumníkům přidruženým k Akademickému zdravotnímu centru University of Cincinnati. Přístup bude omezen na primárního zkoušejícího a určený personál studie.

Demografické a klinické údaje: Demografické údaje pacienta a klinická data budou shromažďována z elektronického lékařského záznamu EPIC. Údaje, které budou shromažďovány, budou zahrnovat:

• ID pacienta
• Porodní míry - váha, délka, obvod hlavy
• Věk - odhadovaný gestační, chronologický, korigovaný gestační, postmenstruační
• Diagnóza
• Případně pooperační komplikace
• Datum a čas iniciace morfinem
• Dávka morfinu a rychlost infuze
• Časy a změny rychlosti infuze morfinu
• Čas a dávka všech podaných bolusů morfinu
• Předchozí expozice opiátům a benzodiazepinům
• Souběžně podávané léky a jakékoli jiné hladiny léků
• Zdravotní stavy a diagnózy
• Laboratorní hodnoty - Kreatinin a transaminázy
• Životní funkce - srdeční frekvence, dechová frekvence, krevní tlak a saturace kyslíkem
• Skóre NPASS: Spolu s fyziologickými indikátory bolesti (tj. vitálními funkcemi) budou shromažďovány behaviorální indikátory bolesti pomocí neonatální škály Agitace a sedace bolesti. NPASS je ověřený systém hodnocení bolesti, který zahrnuje pláč a podrážděnost, stav chování, výraz obličeje, tonus končetin a vitální funkce (HR, RR, BP, SaO2) pro hodnocení neonatální bolesti a sedace, který se důsledně používá na CCHMC NICU.
• Nástroj pro hodnocení stažení – Verze 1 (WAT-1) hodnocení známek odstoupení od smlouvy (pokud je k dispozici); jinak shromažďováním údajů o pacientech, kteří subjektivně odstoupili a/nebo požadovali snížení podle klinického týmu.

Studie bude zahrnovat odběr vyřazených vzorků krve (zbytkové vzorky) od novorozenců, kteří již dostávají morfin jako součást své standardní péče. Tento přístup je úspěšně využíván v několika studiích „POPS“ (Pediatrické oportunní farmakokinetické studie jako součást programu Farmakokinetika nedostatečně studovaných léků podávaných dětem podle programu Standard of Care), které provedla síť Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Plán analýzy a velikost vzorku:

Primárními klinickými výsledky bude srovnání množství podaného morfinu před zavedením ve srovnání s množstvím podaného morfinu po zavedení, měřeno počtem podaných léků PRN, plochou pod časovou křivkou koncentrace morfinu a kumulativním množstvím expozice morfinu nad cílovou koncentrací. Sekundární výstupy budou zahrnovat vyhodnocení použitelnosti aplikace pomocí stupnice použitelnosti systému, která bude indikovat, do jaké míry je nástroj používán těmi, kdo mají přístup, a do jaké míry je účinně začleněn do kol, aby poskytoval účinnou a bezpečnou analgezii pro novorozenci s efektivitou, efektivitou a spokojeností. Po počátečním vývojovém období budeme shromažďovat data získaná od 200 novorozenců po dobu minimálně 18 měsíců pro analýzu procesu i klinických výsledků.

Cíl 2. Charakterizovat vztah mezi expozicí morfinu a odezvou prospektivním hodnocením požadavků na dávku, koncentrace morfinu a parametrů bolesti pomocí PK a PD modelování.

Vyšetřovatelé použijí ověřené přístupy, které byly podporovány americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv a Evropskou agenturou pro léčiva, aby vyvinuli populační PK/PD model využívající nelineární analýzu smíšeného účinku na základě plazmatických koncentrací morfinu a skóre bolesti a sedace a trendů vitálních funkcí. (PD data) ve vztahu ke klinickému postupu studijních dat obohacených o retrospektivně shromážděná data. Tato metodologie nejen umožňuje odhadnout "typický" farmakokinetický a farmakodynamický profil pro populaci, ale také bude charakterizovat variabilitu PK a v rámci PK pro každého pacienta v průběhu času. Prostřednictvím procesu hierarchického modelování lze identifikovat klinické charakteristiky, které pomohou zohlednit některé pozorované variability a v konečném důsledku vedou ke zlepšení dávkování specifického pro pacienta. Tento přístup je zvláště užitečný při identifikaci účinků souvisejících s věkem a vzhledem k obecné řídkosti krevních vzorků je populační přístup velmi vhodný pro studium farmakokinetiky a farmakodynamiky u pediatrických populací. Model bude zahrnovat popis dozrávání metabolismu a clearance morfinu na základě postmenstruačního věku a doby po narození, jak je popsáno v literatuře. Vývoj a validace modelu budou prováděny v souladu s osvědčenými postupy modelování.

Cíl 3. Vyhodnotit zobecnitelnost platformy pro přesné dávkování rozšířením platformy o synergický lék midazolam.

Vývoj modulu midazolam:

Aplikace pro podporu rozhodování NeoRelief je modulární platforma vyvinutá za účelem rozšíření o další často používané léky na JIP, jako je midazolam. Publikované PK modely midazolamu budou kódovány a budou sloužit jako výchozí bod pro plně funkční nástroj pro podporu rozhodování pro přesné dávkování midazolamu. Tento proces bude podporován týmem IS CCHMC, který integroval systémové specifikace a mezifázové požadavky pro bezpečnou výměnu dat mezi Epicem a platformou pro podporu rozhodování o morfinu.

Plán analýzy a velikost vzorku Plán hodnocení a opatření budou stejné jako ty, které jsou vyjmenovány pro specifický cíl 1; a) technické analýzy včetně míry využití, času stráveného v aplikaci, dostupnosti; b) zpětná vazba od uživatelů a testování použitelnosti; c) klinické výsledky včetně podaných dávek léků, podaných dávek PRN a měření kumulativních dávek. Po počátečním vývojovém období budou výzkumníci shromažďovat data získaná od 50 novorozenců po dobu minimálně 18 měsíců pro analýzu procesu i klinických výsledků.