Precyzyjne leczenie farmakologiczne EHR u noworodków

Cel 1: Pomyślne wdrożenie PK morfiny i zindywidualizowanej pomocy w podejmowaniu decyzji o precyzyjnym dawkowaniu w przepływach pracy klinicystów przepisujących leki noworodkom.

To badanie oceni kroki wymagane do pomyślnego wdrożenia opartego na modelu farmakokinetyki populacyjnej (PK) interfejsu wspomagania decyzji w czasie rzeczywistym w celu przepisywania leków przeciwbólowych i uspokajających u noworodków. Obecnie większość leczenia opiatami i benzodiazepinami odbywa się poprzez empiryczne dawkowanie bez znajomości stężeń leków, co może łatwo prowadzić do podania zbyt małej lub zbyt dużej dawki leków. Dane podstawowe pokazują, że ponad 65% niemowląt, którym podaje się morfinę, doświadcza stężeń we krwi znacznie przekraczających obecnie sugerowane zakresy docelowe. Projekt ten obejmie dawkowanie oparte na modelu farmakokinetyki i ostatecznie uwzględni informacje zwrotne dotyczące stężenia leku w czasie rzeczywistym bezpośrednio w przepływach pracy lekarzy przepisujących leki, aby mogli podejmować decyzje oparte na danych, umożliwiając w ten sposób maksymalną skuteczność terapeutyczną przy jednoczesnym zminimalizowaniu prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzeń niepożądanych. Oczekiwane wyniki to lepsza skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo przy mniejszej liczbie działań niepożądanych w populacji noworodków.

Projekt badania Otwarte, prospektywne, quasi-eksperymentalne badanie, które wykorzysta dane zebrane podczas hospitalizacji pacjentów na oddziale intensywnej terapii noworodków (NICU) w Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

W badaniu zostaną wykorzystane zorientowane na użytkownika partycypacyjne metody projektowania w celu ustalenia optymalnych sposobów włączenia tego wsparcia decyzyjnego do już istniejących przepływów pracy. Odkrycia te pozwolą badaczom wdrożyć wspomaganie decyzji klinicznych bezpośrednio do praktyki klinicznej w okresie badania. W trakcie i po wdrożeniu badacze będą stosować podejście metod mieszanych poprzez ciągłą ocenę skuteczności aplikacji precyzyjnego dawkowania za pomocą analiz technicznych, informacji zwrotnych od użytkowników w czasie rzeczywistym oraz informacji zwrotnych dotyczących danych klinicznych. Wyniki procesów technicznych będą składać się ze statystyk analizy użytkowania, takich jak dzienniki dostępu do aplikacji, czas spędzony na przeglądaniu aplikacji oraz wskaźniki błędów technicznych (np. niepowodzenie uruchomienia aplikacji lub załadowania danych). Użytkownicy będą mieli możliwość bezpośredniego przesyłania opinii w aplikacji. Takie informacje zwrotne są niezbędne do pomyślnego tworzenia oprogramowania zwinnego i będą uwzględniane w regularnych wersjach narzędzia. Ponadto badacze wykorzystają dane kliniczne, w tym subiektywne oceny bólu przy łóżku i sedacji, a także obiektywne dane dotyczące stężenia morfiny, aby pomóc w dalszym udoskonalaniu modeli PK/PD.

Prospektywna ocena narzędzia wspomagającego podejmowanie decyzji Badacze zaczną korzystać z tego narzędzia w celu udzielania wskazówek dotyczących dawkowania w oparciu o informacje o pacjencie i przewidywania modelu PK morfiny, ale bez wykorzystywania stężeń morfiny jako informacji zwrotnej przez 3-6 miesięcy. Oczekuje się, że będzie to czas potrzebny do prospektywnego przetestowania narzędzia przy jednoczesnym zapewnieniu logistyki pobierania próbek i pomiarów stężenia morfiny w czasie rzeczywistym. Obecnie dostęp do narzędzia będą mieli tylko członkowie zespołu badawczego. Kiedy zespół kliniczny omawia stosowanie morfiny w ciągu ostatnich 24 godzin i przed opracowaniem planu leczenia bólu/sedacji, członek zespołu badawczego, który przegląda narzędzie, wprowadzi te informacje na obchodach. Obecnie farmaceuta kliniczny NICU w zespole badawczym przegląda NeoRelief podczas rund, aby ocenić stosowane dawki morfiny i oszacowane stężenia na podstawie modelu. Narzędzie zostanie udostępnione pozostałym członkom zespołu badawczego w ramach wdrożenia. Sugestie dotyczące dawkowania oparte na modelach nie zastępują oceny klinicznej. Niemożliwe jest uwzględnienie wszystkich unikalnych zmiennych, które wchodzą w skład planu leczenia bólu dla pacjenta. Jeśli zespół kliniczny zdecyduje się odstąpić od zaleceń, farmaceuci kliniczni sporządzą notatkę wyjaśniającą, dlaczego podjęto decyzję o odstąpieniu od zalecenia.

Po opracowaniu logistyki pomiaru stężenia morfiny i raportowania przez laboratorium spektrometrii mas, badacze będą kontynuować prospektywną ocenę narzędzia wspomagania decyzji, uwzględniając również pomiary stężenia morfiny jako „informacje zwrotne” z wykorzystaniem pozostałości próbki. Pozwoli to na estymację bayesowską i przewidywanie indywidualnego profilu farmakokinetycznego pacjenta. Ponownie, ponieważ celem jest włączenie narzędzia do przepływu pracy, tylko członkowie zespołu badawczego będą mieli dostęp do informacji o narzędziu. Kiedy zespół omawia stosowanie morfiny w ciągu ostatnich 24 godzin i przed opracowaniem planu przeciwbólowego/sedacyjnego, informacja ta zostanie wprowadzona na obchodach. Zapewni to śledczym obiektywny sposób określenia, czy jest skutecznie włączany do przepływu pracy.

Badana populacja i kryteria włączenia:

Uczestnikami będą wcześniaki i noworodki urodzone o czasie, które otrzymują dożylnie (IV) morfinę przez 24 godziny lub dłużej na OIOM-ie CCHMC w ramach standardowego leczenia bólu klinicznego. Celem badania jest co najmniej 200 ocenianych uczestników badania. Potencjalnymi pacjentami są wszystkie niemowlęta przebywające na CCHMC NICU, niezależnie od płci, rasy czy wieku. Badacze przewidują, że zapisani uczestnicy będą mieć mieszaną grupę demograficzną. Nie będzie wykluczeń ze względu na płeć lub pochodzenie etniczne.

Gromadzenie i zarządzanie danymi:

Zbudowana zostanie centralna elektroniczna baza danych do przechowywania wszystkich danych związanych z badaniem. REDCap będzie używany jako oprogramowanie bazy danych i będzie chroniony hasłem. REDCap to bezpieczna internetowa aplikacja do tworzenia i zarządzania ankietami i bazami danych online oraz zasób Centrum Nauki i Szkoleń Klinicznych i Translacyjnych udostępniany naukowcom stowarzyszonym z Akademickim Centrum Zdrowia Uniwersytetu Cincinnati. Dostęp będzie ograniczony do głównego badacza i wyznaczonego personelu badawczego.

Dane demograficzne i kliniczne: Dane demograficzne i kliniczne pacjenta będą gromadzone z elektronicznej dokumentacji medycznej EPIC. Dane, które mają być gromadzone będą obejmować:

• Identyfikator pacjenta
• Pomiary urodzeniowe - waga, długość, obwód głowy
• Wiek - szacowany wiek ciążowy, chronologiczny, skorygowany ciążowy, pomiesiączkowy
• Diagnoza
• Powikłania pooperacyjne, jeśli dotyczy
• Data i godzina rozpoczęcia podawania morfiny
• Dawka morfiny i szybkość infuzji
• Czasy i zmiany szybkości infuzji morfiny
• Czas i dawka podanych bolusów morfiny
• Wcześniejsza historia narażenia na opiaty i benzodiazepiny
• Leki towarzyszące i wszelkie inne poziomy leków
• Warunki medyczne i diagnozy
• Wartości laboratoryjne - Kreatynina i transaminazy
• Oznaki życiowe - częstość akcji serca, częstość oddechów, ciśnienie krwi i nasycenie tlenem
• Wyniki NPASS: Wraz z fizjologicznymi wskaźnikami bólu (tj. parametrami życiowymi) zbierane będą behawioralne wskaźniki bólu za pomocą skali pobudzenia i sedacji bólu noworodków. NPASS to zatwierdzony system oceny bólu, który obejmuje płacz i drażliwość, stan zachowania, wyraz twarzy, napięcie kończyn i parametry życiowe (HR, RR, BP, SaO2) w celu oceny bólu i sedacji noworodków, który jest konsekwentnie stosowany na OIOM-ie CCHMC.
• Narzędzie oceny odstawienia – wersja 1 (WAT-1) punktacja pod kątem oznak odstawienia (jeśli jest dostępna); w inny sposób poprzez zbieranie danych o pacjentach subiektywnie wycofujących się i/lub wymagających zmniejszenia dawki zgodnie z zaleceniami zespołu klinicznego.

Badanie obejmie pobranie odrzuconych próbek krwi (próbek pozostałościowych) od noworodków, które już otrzymują morfinę w ramach standardowej opieki. Podejście to jest z powodzeniem wykorzystywane w kilku badaniach „POPS” (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies jako część programu Pharmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care) prowadzonych przez Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Plan analizy i wielkość próby:

Podstawowymi wynikami klinicznymi będzie porównanie ilości podanej morfiny przed wdrożeniem z po wdrożeniu, mierzone liczbą podanych leków PRN, polem powierzchni pod krzywą stężenia morfiny w czasie oraz skumulowaną wielkością ekspozycji na morfinę powyżej stężenia docelowego. Wynikiem drugorzędnym będzie ocena użyteczności aplikacji za pomocą Skali Użyteczności Systemu, wskazującej, w jakim stopniu narzędzie jest wykorzystywane przez osoby mające do niego dostęp oraz w jakim stopniu jest skutecznie włączane do obchodów w celu zapewnienia skutecznej i bezpiecznej analgezji dla noworodków skutecznością, wydajnością i satysfakcją. Po początkowym okresie rozwoju będziemy gromadzić dane uzyskane od 200 noworodków przez co najmniej 18 miesięcy w celu analizy zarówno procesu, jak i wyników klinicznych.

Cel 2. Scharakteryzować zależność ekspozycji na morfinę od odpowiedzi poprzez prospektywną ocenę wymagań dotyczących dawki, stężenia morfiny i parametrów bólu za pomocą modelowania PK i PD.

Badacze wykorzystają sprawdzone metody wspierane przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków oraz Europejską Agencję Leków w celu opracowania populacyjnego modelu PK/PD z wykorzystaniem nieliniowej analizy efektów mieszanych w oparciu o stężenia morfiny w osoczu oraz wyniki oceny bólu i sedacji oraz trendy parametrów życiowych (dane PD) w odniesieniu do procedury klinicznej danych z badania wzbogaconych o dane zebrane retrospektywnie. Ta metodologia nie tylko pozwala oszacować „typowy” profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny dla populacji, ale także scharakteryzuje zmienność PK pomiędzy iw obrębie zmienności dla każdego pacjenta w czasie. Dzięki hierarchicznemu procesowi modelowania można zidentyfikować cechy kliniczne, aby pomóc wyjaśnić niektóre z obserwowanych zmienności i ostatecznie doprowadzić do poprawy dawkowania dla konkretnego pacjenta. Podejście to jest szczególnie przydatne w identyfikowaniu skutków związanych z wiekiem, a biorąc pod uwagę ogólną rzadkość próbek krwi, podejście populacyjne dobrze nadaje się do badania farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacjach pediatrycznych. Model będzie zawierał opis dojrzewania metabolizmu i klirensu morfiny w oparciu o wiek postmenstruacyjny i czas po urodzeniu, jak opisano w literaturze. Opracowanie i walidacja modelu zostaną przeprowadzone zgodnie z dobrymi praktykami modelowania.

Cel 3. Ocena możliwości uogólnienia platformy do precyzyjnego dawkowania poprzez rozszerzenie platformy o lek synergistyczny, midazolam.

Opracowanie modułu midazolamu:

Aplikacja wspierająca podejmowanie decyzji NeoRelief to modułowa platforma opracowana z myślą o rozszerzeniu na inne leki często stosowane na OIOM-ach dla noworodków, takie jak midazolam. Opublikowane modele PK midazolamu zostaną zakodowane i posłużą jako punkt wyjścia dla w pełni funkcjonalnego narzędzia wspomagającego podejmowanie decyzji w zakresie precyzyjnego dawkowania midazolamu. Proces ten będzie wspierany przez zespół CCHMC IS, który zintegrował specyfikacje systemów i wymagania międzyfazowe w celu bezpiecznej wymiany danych między firmą Epic a platformą wspomagania decyzji związanych z morfiną.

Plan analizy i wielkość próby Plan oceny i środki będą takie same jak wymienione dla celu szczegółowego 1; (a) analizy techniczne, w tym wskaźniki użytkowania, czas spędzony w aplikacji, dostępność; (b) opinie użytkowników i testy użyteczności; (c) wyniki kliniczne, w tym podane dawki leków, podane dawki PRN i pomiary dawek skumulowanych. Po początkowym okresie rozwoju badacze będą zbierać dane uzyskane od 50 noworodków przez co najmniej 18 miesięcy w celu analizy zarówno procesu, jak i wyników klinicznych.