EPJ presisjonsmedisinsk behandling hos nyfødte

Mål 1: Å lykkes med å implementere en morfin-PK og individualisert presisjonsdoseringsbeslutningshjelp i arbeidsflyten til neonatale forskrivende klinikere.

Denne studien vil evaluere trinnene som kreves for å lykkes med å implementere et populasjonsfarmakokinetisk (PK) modell-informert sanntids beslutningsstøttegrensesnitt for forskrivning av neonatale smerte- og sedasjonsmedisiner. For tiden gjøres det meste av opiat- og benzodiazepinbehandling ved empirisk dosering uten kunnskap om legemiddelkonsentrasjoner, noe som lett kan føre til under- eller overdosering av medikamenter. Bakgrunnsdata viser at over 65 % av spedbarn som er plassert på morfin opplever blodkonsentrasjoner godt over de nå foreslåtte målområdene. Dette prosjektet vil inkludere PK-modellinformert dosering og til slutt inkludere sanntidsinformasjon om legemiddelkonsentrasjonsinformasjon direkte i forskrivernes arbeidsflyt, slik at de kan ta en data-informert beslutning, og dermed tillate maksimal terapeutisk effekt samtidig som sannsynligheten for uønskede hendelser minimeres. De forventede resultatene er bedre klinisk effekt og sikkerhet med færre bivirkninger hos nyfødtpopulasjonen.

Studiedesign Åpen, prospektiv, kvasi-eksperimentell studie som vil bruke data samlet inn under pasienters Neonatal Intensive Care Unit (NICU) sykehusinnleggelse ved Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

Studien vil bruke brukersentrerte deltakende designmetoder for å etablere den optimale måten å inkorporere denne beslutningsstøtten i allerede eksisterende arbeidsflyter. Disse funnene vil tillate etterforskerne å implementere den kliniske beslutningsstøtten direkte i klinisk praksis i løpet av studieperioden. Under og etter implementeringen vil etterforskerne bruke en tilnærming med blandede metoder gjennom kontinuerlig å evaluere effektiviteten til presisjonsdoseringsapplikasjonen gjennom teknisk analyse, tilbakemeldinger fra brukere i sanntid og tilbakemeldinger fra kliniske data. Tekniske prosessresultater vil bestå av bruksanalysestatistikk som applikasjonstilgangslogger, tid brukt på å se applikasjonen og tekniske feilfrekvenser (f.eks. at applikasjonen ikke starter eller laster inn data). Brukere vil ha muligheten til å gi direkte tilbakemelding i appen. Slike tilbakemeldinger er nødvendige for vellykket smidig programvareutvikling og vil bli innlemmet i regelmessige revisjoner av verktøyet. I tillegg vil etterforskerne bruke kliniske data, inkludert subjektiv bedside smerte og sedasjonsvurderinger samt objektive morfinkonsentrasjonsdata for å hjelpe til med å videreutvikle PK/PD-modellene.

Prospektiv evaluering av beslutningsstøtteverktøyet Utforskerne vil begynne å bruke verktøyet for å gi doseringsveiledning basert på pasientinformasjon og morfin-PK-modellens prediksjoner, men uten å bruke morfinkonsentrasjoner som tilbakemelding i 3-6 måneder. Dette forventes å være tiden som kreves for å prospektivt teste verktøyet mens du får på plass logistikken for tidsbestemt prøvetaking og morfinkonsentrasjonsmålinger i sanntid. Bare medlemmer av studieteamet vil ha tilgang til verktøyet på dette tidspunktet. Når det kliniske teamet diskuterer morfinbruken de siste 24 timene og før smerte-/sedasjonsplanen utvikles, vil medlemmet av studieteamet som vurderer verktøyet introdusere denne informasjonen på runder. For øyeblikket gjennomgår den kliniske farmasøyten på NICU i studieteamet NeoRelief under runder for å vurdere morfindoser som brukes og de estimerte konsentrasjonene basert på modellen. Verktøyet vil bli gjort tilgjengelig for de andre medlemmene av studieteamet som en del av utrullingen. De modellbaserte doseringsforslagene er ikke ment å erstatte klinisk vurdering. Det er umulig å ta hensyn til alle de unike variablene som er med på å utvikle en smertebehandlingsplan for en pasient. Dersom det kliniske teamet velger å avvike fra anbefalingene, vil de kliniske farmasøytene gjøre et notat om hvorfor det ble besluttet å avvike fra anbefalingen.

Når logistikken for morfinkonsentrasjonsmåling og rapportering fra massespektrometrilaboratoriet er utarbeidet, vil etterforskerne fortsette med den prospektive evalueringen av beslutningsstøtteverktøyet ved å nå også ta hensyn til morfinkonsentrasjonsmåling(er) som 'tilbakemelding' ved bruk av rester. prøver. Dette vil tillate Bayesiansk estimering og prediksjon av en pasients individuelle PK-profil. Igjen, siden målet er inkorporering av verktøyet i arbeidsflyten, vil bare medlemmer av studieteamet ha tilgang til verktøyinformasjonen. Når teamet diskuterer morfinbruken de siste 24 timene og før smerte/sedasjonsplanen utvikles, vil denne informasjonen bli introdusert på runder. Dette vil gi etterforskerne en objektiv måte å avgjøre om det blir effektivt innlemmet i arbeidsflyten.

Studiepopulasjon og inklusjonskriterier:

Deltakerne vil være premature og terminfødte nyfødte som får intravenøst ​​(IV) administrert morfin i 24 timer eller mer i CCHMC NICU som en del av standard klinisk smertebehandling. Studiemålet er minimum 200 evaluerbare forskningsdeltakere. Alle spedbarn i CCHMC NICU uavhengig av kjønn, rase eller alder er potensielle subjekter. Etterforskerne forventer at påmeldte deltakere vil være av blandet demografi. Det vil ikke være noen ekskluderinger basert på kjønn eller etnisitet.

Datainnsamling og administrasjon:

Det skal bygges en sentral elektronisk database for lagring av alle studierelaterte data. REDCap vil bli brukt som databaseprogramvare og vil være passordbeskyttet. REDCap er en sikker, nettbasert applikasjon for å bygge og administrere online undersøkelser og databaser og en ressurs fra Center for Clinical and Translational Science and Training gitt til forskere tilknyttet University of Cincinnati Academic Health Center. Tilgang vil være begrenset til primæretterforskeren og utpekt studiepersonell.

Demografiske og kliniske data: Pasientdemografiske data og kliniske data vil bli samlet inn fra den elektroniske journalen EPIC. Data som skal samles inn vil omfatte:

• Pasient-ID
• Fødselsmål - vekt, lengde, hodeomkrets
• Alder - estimert svangerskap, kronologisk, korrigert svangerskap, postmenstruell
• Diagnose
• Postoperative komplikasjoner, etter behov
• Dato og klokkeslett for initiering av morfin
• Morfindose og infusjonshastigheter
• Tider og endringer i morfininfusjonshastigheter
• Tid og dose for eventuelle morfinboluser gitt
• Tidligere eksponering for opiat og benzodiazepiner
• Samtidig medisinering og eventuelle andre medisinnivåer
• Medisinske tilstander og diagnoser
• Laboratorieverdier - Kreatinin og transaminaser
• Vitale tegn - hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, blodtrykk og oksygenmetning
• NPASS-score: Sammen med fysiologiske indikatorer for smerte (dvs. vitale tegn), vil atferdsindikatorer for smerte samles inn ved hjelp av Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale. NPASS er et validert smertescoringssystem som inkluderer gråt og irritabilitet, atferdstilstand, ansiktsuttrykk, ekstremitetston og vitale tegn (HR, RR, BP, SaO2) for å vurdere neonatal smerte og sedasjon som konsekvent brukes i CCHMC NICU.
• Uttaksvurderingsverktøy - Versjon 1 (WAT-1) poengsum for tegn på uttak (hvis tilgjengelig); ellers ved å samle inn data om pasienter som subjektivt trekker seg tilbake og/eller krever en nedtrapping i henhold til det kliniske teamet.

Studien vil omfatte innsamling av kasserte blodprøver (restprøver) fra nyfødte som allerede mottar morfin som en del av standarden for omsorg. Denne tilnærmingen er vellykket brukt i flere 'POPS'-studier (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies som en del av Pharmacokinetics of Understuded Drugs Administered to Children per Standard of Care-programmet) utført av Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Analyseplan og prøvestørrelse:

Primære kliniske utfall vil være en sammenligning av pre-implementering sammenlignet med post-implementering mengder morfin gitt, målt ved antall PRN-medisiner gitt, areal under morfinkonsentrasjonstidskurven og kumulativ mengde morfineksponering over målkonsentrasjonen. Sekundære utfall vil inkludere en evaluering av brukervennligheten til applikasjonen ved å bruke System Usability Scale, som indikerer i hvilken grad verktøyet blir brukt av de som har tilgang og i hvilken grad det er effektivt innlemmet i runder for å gi effektiv og sikker smertestilling for nyfødte med effektivitet, effektivitet og tilfredshet. Etter den innledende utviklingsperioden vil vi samle inn data innhentet fra 200 nyfødte i minimum 18 måneder for analyse av både prosessen og kliniske utfall.

Mål 2. Karakterisere morfineksponering-respons-forholdet ved prospektiv evaluering av dosekrav, morfinkonsentrasjon og smerteparametre ved bruk av PK- og PD-modellering.

Etterforskerne vil bruke validerte tilnærminger som har blitt støttet av U.S. Food and Drug Administration og European Medicines Agency for å utvikle en populasjons-PK/PD-modell ved bruk av ikke-lineær blandet effektanalyse basert på plasmakonsentrasjoner av morfin og smerte- og sedasjonsvurderinger og vitale tegntrender. (PD-data) i forhold til den kliniske prosedyren for studiedata beriket med retrospektivt innsamlede data. Denne metodikken lar en ikke bare estimere den "typiske" farmakokinetiske og farmakodynamiske profilen for populasjonen, men vil også karakterisere mellom og innenfor PK-variabilitet for hver pasient over tid. Gjennom en hierarkisk modelleringsprosess kan kliniske egenskaper identifiseres for å hjelpe til med å ta hensyn til noen av de observerte variasjonene og til slutt resultere i forbedret pasientspesifikk dosering. Denne tilnærmingen er spesielt nyttig for å identifisere aldersrelaterte effekter, og gitt den generelle sparsomheten av blodprøver, er populasjonstilnærmingen godt egnet for å studere farmakokinetikk og farmakodynamikk i pediatriske populasjoner. Modellen vil inkludere en beskrivelse av modning av morfinmetabolisme og clearance basert på postmenstruell alder og tid etter fødsel som beskrevet i litteraturen. Modellutvikling og validering vil bli utført i henhold til god modelleringspraksis.

Mål 3. Evaluere generaliserbarheten til presisjonsdoseringsplattformen ved å utvide plattformen til å inkludere en synergistisk medisin, midazolam.

Utvikling av midazolammodul:

NeoRelief-beslutningsstøtteapplikasjonen er en modulbasert plattform utviklet for å utvides til andre ofte brukte medisiner på intensivavdelingen som midazolam. Publiserte midazolam PK-modeller vil bli kodet inn og tjene som utgangspunkt for et fullt funksjonelt beslutningsstøtteverktøy for presisjonsdosering av midazolam. Denne prosessen vil bli støttet av CCHMC IS-teamet som integrerte systemspesifikasjoner og interfasekrav for sikker datautveksling mellom Epic og morfin-beslutningsstøtteplattformen.

Analyseplan og prøvestørrelse Evalueringsplanen og tiltakene vil være de samme som er oppregnet for Spesifikt mål 1; (a) teknisk analyse inkludert bruksrater, tid brukt i applikasjonen, tilgjengelighet; (b) tilbakemeldinger fra brukere og testing av brukervennlighet; (c) kliniske utfall inkludert doser av medisiner gitt, administrerte PRN-doser og kumulative doseringsmålinger. Etter den første utviklingsperioden vil etterforskerne samle inn data innhentet fra 50 nyfødte i minimum 18 måneder for analyse av både prosessen og kliniske utfall.