EPJ præcisionsmedicinsk behandling hos nyfødte

Mål 1: At implementere en morfin-PK med succes og individualiseret præcisionsdoseringsbeslutningshjælp i arbejdsgange for neonatale ordinerende klinikere.

Denne undersøgelse vil evaluere de nødvendige trin for succesfuldt at implementere en populationsfarmakokinetisk (PK) model-informeret beslutningsstøttegrænseflade i realtid til ordinering af neonatale smerte- og sedationsmedicin. I øjeblikket foregår det meste af opiat- og benzodiazepinbehandlingen ved empirisk dosering uden kendskab til lægemiddelkoncentrationer, hvilket let kan føre til under- eller overdosering af medicin. Baggrundsdata viser, at over 65 % af spædbørn, der er anbragt på morfin, oplever blodkoncentrationer langt over de aktuelt foreslåede målområder. Dette projekt vil inkorporere PK model-informeret dosering og til sidst inkludere real-time lægemiddelkoncentration information feedback direkte i ordinerende lægers arbejdsgange, så de kan træffe en data-informeret beslutning, og dermed tillade maksimal terapeutisk effekt og samtidig minimere sandsynligheden for uønskede hændelser. De forventede resultater er bedre klinisk effekt og sikkerhed med færre bivirkninger i den neonatale befolkning.

Studiedesign Åbent, prospektivt, kvasi-eksperimentelt studie, der vil bruge data indsamlet under patienters Neonatal Intensive Care Unit (NICU) hospitalsindlæggelse på Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

Undersøgelsen vil bruge brugercentrerede deltagende designmetoder til at etablere de optimale midler til at inkorporere denne beslutningsstøtte i allerede eksisterende arbejdsgange. Disse resultater vil gøre det muligt for efterforskerne at implementere den kliniske beslutningsstøtte direkte i klinisk praksis i løbet af undersøgelsesperioden. Under og efter implementeringen vil efterforskerne bruge en tilgang med blandede metoder ved løbende at evaluere effektiviteten af ​​præcisionsdoseringsapplikationen gennem tekniske analyser, brugerfeedback i realtid og feedback om kliniske data. Tekniske procesresultater vil bestå af brugsanalysestatistikker såsom applikationsadgangslogfiler, tid brugt på at se applikationen og tekniske fejlfrekvenser (f.eks. manglende lancering af applikationen eller indlæsning af data). Brugere vil have mulighed for at give direkte feedback i appen. Sådan feedback er nødvendig for en vellykket agil softwareudvikling og vil blive indarbejdet i regelmæssige revisioner af værktøjet. Derudover vil efterforskerne bruge kliniske data, herunder subjektive vurderinger af smerter ved sengekanten og sedation samt objektive morfinkoncentrationsdata for at hjælpe med at forbedre PK/PD-modellerne yderligere.

Prospektiv evaluering af beslutningsstøtteværktøjet Efterforskerne vil begynde at bruge værktøjet til at give doseringsvejledning baseret på patientinformation og morfin-PK-modellens forudsigelser, men uden at bruge morfinkoncentrationer som feedback i 3-6 måneder. Dette forventes at være den tid, der kræves til prospektivt at teste værktøjet, mens logistikken for tidsbestemt prøvetagning og morfinkoncentrationsmålinger i realtid på plads. Kun medlemmer af undersøgelsesteamet har adgang til værktøjet på nuværende tidspunkt. Når det kliniske team diskuterer morfinforbruget i løbet af de sidste 24 timer, og før smerte-/sedationsplanen udvikles, vil det medlem af undersøgelsesteamet, der gennemgår værktøjet, introducere denne information på runder. I øjeblikket gennemgår den kliniske farmaceut på NICU i undersøgelsesholdet NeoRelief under runder for at vurdere de anvendte morfindoser og de estimerede koncentrationer baseret på modellen. Værktøjet vil blive gjort tilgængeligt for de andre medlemmer af undersøgelsesteamet som en del af udrulningen. De modelbaserede doseringsforslag er ikke beregnet til at træde i stedet for klinisk vurdering. Det er umuligt at tage højde for alle de unikke variabler, der indgår i udviklingen af ​​en smertebehandlingsplan for en patient. Hvis det kliniske team vælger at fravige anbefalingerne, noterer de kliniske farmaceuter, hvorfor der er truffet beslutning om at afvige fra anbefalingen.

Når logistikken for morfinkoncentrationsmåling og rapportering fra massespektrometrilaboratoriet er blevet udarbejdet, vil efterforskerne fortsætte med den prospektive evaluering af beslutningsstøtteværktøjet ved nu også at tage morfinkoncentrationsmåling(er) i betragtning som 'feedback' ved hjælp af restprodukt. prøver. Dette vil give mulighed for Bayesiansk estimering og forudsigelse af en patients individuelle PK-profil. Igen, da målet er inkorporeringen af ​​værktøjet i arbejdsgangen, vil kun medlemmer af undersøgelsesteamet have adgang til værktøjsinformationen. Når teamet diskuterer morfinforbruget i løbet af de sidste 24 timer, og før smerte/sedationsplanen udvikles, vil denne information blive introduceret på runder. Dette vil give efterforskerne en objektiv måde at afgøre, om det bliver effektivt indarbejdet i arbejdsgangen.

Undersøgelsespopulation og inklusionskriterier:

Deltagerne vil være præmature og fuldbårne nyfødte, som modtager intravenøst ​​(IV) administreret morfin i 24 timer eller mere på CCHMC NICU som en del af standardbehandling af klinisk smertebehandling. Studiemålet er minimum 200 evaluerbare forskningsdeltagere. Alle spædbørn i CCHMC NICU uanset køn, race eller alder er potentielle forsøgspersoner. Efterforskerne forventer, at tilmeldte deltagere vil være af blandet demografi. Der vil ikke være nogen udelukkelser baseret på køn eller etnicitet.

Dataindsamling og styring:

Der vil blive opbygget en central elektronisk database til lagring af alle undersøgelsesrelaterede data. REDCap vil blive brugt som databasesoftware og vil være adgangskodebeskyttet. REDCap er en sikker, webbaseret applikation til opbygning og styring af onlineundersøgelser og databaser og en ressource fra Center for Clinical and Translational Science and Training til forskere tilknyttet University of Cincinnati Academic Health Center. Adgang vil være begrænset til den primære investigator og udpeget undersøgelsespersonale.

Demografiske og kliniske data: Patientdemografiske data og kliniske data vil blive indsamlet fra den elektroniske journal EPIC. Data, der skal indsamles, vil omfatte:

• Patient ID
• Fødselsmål - vægt, længde, hovedomkreds
• Alder - estimeret graviditet, kronologisk, korrigeret svangerskab, postmenstruel
• Diagnose
• Postoperative komplikationer, alt efter hvad der er relevant
• Dato og tidspunkt for påbegyndelse af morfin
• Morfindosis og infusionshastigheder
• Tider og ændringer i morfininfusionshastigheder
• Tid og dosis af enhver givet morfinbolus
• Tidligere eksponering for opiater og benzodiazepiner
• Samtidig medicinering og eventuelle andre medicinniveauer
• Medicinske tilstande og diagnoser
• Laboratorieværdier - Kreatinin og transaminaser
• Vitale tegn - hjertefrekvens, respirationsfrekvens, blodtryk og iltmætning
• NPASS-score: Sammen med fysiologiske indikatorer for smerte (dvs. vitale tegn) vil adfærdsindikatorer for smerte blive indsamlet ved hjælp af Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale. NPASS er et valideret smertescoringssystem, der inkorporerer gråd og irritabilitet, adfærdstilstand, ansigtsudtryk, ekstremitetstonen og vitale tegn (HR, RR, BP, SaO2) til at vurdere neonatale smerter og sedation, som konsekvent bruges i CCHMC NICU.
• Værktøj til vurdering af tilbagetrækning - Version 1 (WAT-1) score for tegn på tilbagetrækning (hvis tilgængeligt); ellers ved at indsamle data om patienter, der subjektivt trækker sig tilbage og/eller kræver en nedtrapning ifølge det kliniske team.

Undersøgelsen vil omfatte indsamling af kasserede blodprøver (restprøver) fra nyfødte, som allerede modtager morfin som en del af deres standardbehandling. Denne tilgang er med succes brugt i adskillige 'POPS' undersøgelser (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies som en del af Pharmacokinetics of Understuded Drugs Administered to Children pr Standard of Care-program) udført af Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Analyseplan og prøvestørrelse:

Primære kliniske resultater vil være en sammenligning af præ-implementering sammenlignet med post-implementering mængder af morfin givet, målt ved antal af PRN-medicin givet, areal under morfinkoncentrationstidskurven og kumulativ mængde af morfineksponering over målkoncentrationen. Sekundære resultater vil omfatte en evaluering af anvendeligheden af ​​applikationen ved hjælp af System Usability Scale, der angiver, i hvilket omfang værktøjet bliver brugt af dem, der har adgang, og i hvilket omfang det effektivt er inkorporeret i runder for at give effektiv og sikker analgesi for nyfødte med effektivitet, effektivitet og tilfredshed. Efter den indledende udviklingsperiode vil vi indsamle data fra 200 nyfødte i minimum 18 måneder til analyse af både processen og kliniske resultater.

Formål 2. Karakterisere morfineksponering-respons-forholdet ved prospektiv evaluering af dosiskrav, morfinkoncentration og smerteparametre ved brug af PK- og PD-modellering.

Efterforskerne vil bruge validerede tilgange, der er blevet støttet af U.S. Food and Drug Administration og European Medicines Agency til at udvikle en populations-PK/PD-model ved hjælp af ikke-lineær blandet effektanalyse baseret på plasmakoncentrationer af morfin og smerte- og sedationsvurderingsscore og vitale tegntendenser (PD-data) i forhold til den kliniske procedure for undersøgelsesdata beriget med retrospektivt indsamlede data. Denne metodologi gør det ikke kun muligt at estimere den "typiske" farmakokinetiske og farmakodynamiske profil for befolkningen, men vil også karakterisere mellem og inden for PK variabilitet for hver patient over tid. Gennem en hierarkisk modelleringsproces kan kliniske karakteristika identificeres for at hjælpe med at tage højde for nogle af de observerede variationer og i sidste ende resultere i forbedret patientspecifik dosering. Denne tilgang er særlig nyttig til at identificere aldersrelaterede virkninger, og i betragtning af den generelle sparsomme blodprøver er befolkningstilgangen velegnet til at studere farmakokinetik og farmakodynamik i pædiatriske populationer. Modellen vil omfatte en beskrivelse af modningen af ​​morfinmetabolisme og clearance baseret på postmenstruel alder og tid efter fødslen som beskrevet i litteraturen. Modeludvikling og validering vil blive udført i overensstemmelse med god modelleringspraksis.

Mål 3. Evaluere generaliserbarheden af ​​præcisionsdoseringsplatformen ved at udvide platformen til at omfatte en synergistisk medicin, midazolam.

Udvikling af midazolam modul:

NeoRelief beslutningsstøtteapplikationen er en modulær platform udviklet til at blive udvidet til andre hyppigt anvendte lægemidler i NICU såsom midazolam. Udgivne midazolam PK-modeller vil blive kodet ind og tjene som udgangspunkt for et fuldt funktionelt beslutningsstøtteværktøj til præcisionsdosering af midazolam. Denne proces vil blive understøttet af CCHMC IS-teamet, som integrerede systemspecifikationer og interfasekrav til sikker dataudveksling mellem Epic og morfin-beslutningsstøtteplatformen.

Analyseplan og prøvestørrelse Evalueringsplanen og foranstaltningerne vil være de samme som dem, der er opregnet for Specifikt Mål 1; (a) tekniske analyser, herunder brugshastigheder, tid brugt i applikationen, tilgængelighed; (b) brugerfeedback og test af brugervenlighed; (c) kliniske resultater, herunder doser af givet medicin, indgivne PRN-doser og kumulative doseringsmålinger. Efter den indledende udviklingsperiode vil efterforskerne indsamle data fra 50 nyfødte i minimum 18 måneder til analyse af både processen og kliniske resultater.