新生儿 EHR 精准药物治疗

目标 1：成功地将吗啡 PK 和个性化精确剂量决策辅助实施到新生儿处方临床医生的工作流程中。

本研究将评估成功实施基于群体药代动力学 (PK) 模型的实时决策支持接口所需的步骤，以开出新生儿疼痛和镇静药物的处方。 目前，大多数阿片类药物和苯二氮卓类药物的治疗都是通过经验给药，而不知道药物浓度，这很容易导致药物剂量不足或过量。 背景数据显示，超过 65% 的使用吗啡的婴儿的血液浓度远高于目前建议的目标范围。 该项目将纳入 PK 模型告知剂量，并最终将实时药物浓度信息反馈直接纳入处方者的工作流程，以便他们可以根据数据做出决策，从而实现最大的治疗效果，同时最大限度地减少不良事件的可能性。 预期结果是更好的临床疗效和安全性，新生儿人群的副作用更少。

研究设计 开放标签、前瞻性、准实验研究，将使用患者在辛辛那提儿童医学中心 (CCHMC) 的新生儿重症监护病房 (NICU) 住院期间收集的数据。

该研究将使用以用户为中心的参与式设计方法来建立将此决策支持纳入现有工作流程的最佳方式。 这些发现将使研究人员能够在研究期间将临床决策支持直接实施到临床实践中。 在实施期间和实施之后，研究人员将使用混合方法，通过技术分析、实时用户反馈和临床数据反馈不断评估精确剂量应用的有效性。 技术流程结果将包括使用分析统计数据，例如应用程序访问日志、查看应用程序所花费的时间和技术错误率（例如，应用程序无法启动或加载数据）。 用户可以选择提供直接的应用内反馈。 这样的反馈对于成功的敏捷软件开发是必要的，并将被纳入该工具的定期修订中。 此外，研究人员将使用包括主观床边疼痛和镇静评估在内的临床数据以及客观的吗啡浓度数据来帮助进一步完善 PK/PD 模型。

决策支持工具的前瞻性评估 研究人员将开始使用该工具根据患者信息和吗啡 PK 模型预测提供剂量指导，但在 3-6 个月内不使用吗啡浓度作为反馈。 预计这是前瞻性测试该工具所需的时间，同时为实时的定时采样和吗啡浓度测量提供后勤保障。 目前只有研究团队的成员可以访问该工具。 当临床团队讨论过去 24 小时内吗啡的使用情况并且在制定疼痛/镇静计划之前，正在审查该工具的研究团队成员将在查房时介绍此信息。 目前，研究小组的 NICU 临床药剂师在查房期间审查 NeoRelief，以评估使用的吗啡剂量和基于模型的估计浓度。 作为推出的一部分，该工具将提供给研究团队的其他成员。 基于模型的剂量建议并不能取代临床判断。 在为患者制定疼痛管理计划时，不可能考虑到所有独特的变量。 如果临床团队选择偏离建议，临床药剂师将记录为什么做出偏离建议的决定。

一旦确定了质谱实验室的吗啡浓度测量和报告后勤工作，研究人员将继续对决策支持工具进行前瞻性评估，现在还将使用残余物将吗啡浓度测量作为“反馈”考虑在内样品。 这将允许对患者的个体 PK 概况进行贝叶斯估计和预测。 同样，由于目标是将工具整合到工作流程中，因此只有研究团队的成员才能访问工具信息。 当团队讨论过去 24 小时内吗啡的使用情况时，在制定疼痛/镇静计划之前，将在查房时介绍此信息。 这将为调查人员提供一种客观的方法来确定它是否被有效地纳入工作流程。

研究人群和纳入标准：

作为标准临床疼痛护理管理的一部分，参与者将在 CCHMC NICU 中接受静脉内 (IV) 吗啡 24 小时或更长时间的早产和足月新生儿。 研究目标是至少 200 名可评估的研究参与者。 CCHMC NICU 中的所有婴儿，无论性别、种族或年龄如何，都是潜在的受试者。 调查人员预计，登记的参与者将是混合人口统计数据。 不会有基于性别或种族的排斥。

数据收集和管理：

将构建一个中央电子数据库来存储所有与研究相关的数据。 REDCap 将用作数据库软件并受密码保护。 REDCap 是一个基于网络的安全应用程序，用于构建和管理在线调查和数据库，是临床和转化科学与培训中心的资源，提供给辛辛那提大学学术健康中心的附属研究人员。 访问将仅限于主要研究者和指定的研究人员。

人口统计和临床数据：将从电子病历 EPIC 中收集患者人口统计数据和临床数据。 要收集的数据将包括：

• 患者编号
• 出生测量 - 体重、身长、头围
• 年龄 - 预估孕周、实际年龄、校正孕周、月经后
• 诊断
• 术后并发症，如适用
• 吗啡起始日期和时间
• 吗啡剂量和输注速度
• 吗啡输注率的时间和变化
• 给予任何吗啡推注的时间和剂量
• 阿片类药物和苯二氮卓类药物暴露史
• 伴随药物和任何其他药物水平
• 医疗条件和诊断
• 实验室值 - 肌酐和转氨酶
• 生命体征 - 心率、呼吸频率、血压和氧饱和度
• NPASS 分数：连同疼痛的生理指标（即生命体征），将使用新生儿疼痛激越和镇静量表收集疼痛的行为指标。 NPASS 是一种经过验证的疼痛评分系统，它结合了哭闹和烦躁、行为状态、面部表情、肢体张力和生命体征（HR、RR、BP、SaO2）来评估新生儿疼痛和镇静，该系统一直在 CCHMC NICU 中使用。
• 戒断评估工具 - 第 1 版 (WAT-1) 对戒断迹象进行评分（如果有）；否则通过收集有关患者主观退出和/或根据临床团队要求逐渐减少的数据。

该研究将包括收集已经接受吗啡作为其护理标准一部分的新生儿的废弃血液样本（残留样本）。 这种方法已成功用于由儿科试验网络 (http://pediatric trials.org/) 进行的几项“POPS”研究（儿科机会药代动力学研究，作为按照护理标准计划对儿童进行的未研究药物的药代动力学的一部分）。

分析计划和样本量：

主要临床结果将比较实施前和实施后给予的吗啡量，根据给予的 PRN 药物数量、吗啡浓度时间曲线下的面积以及高于目标浓度的吗啡暴露累积量来衡量。 次要结果将包括使用系统可用性量表评估应用程序的可用性，表明有权访问的人使用该工具的程度，以及该工具被有效纳入查房以提供有效和安全镇痛的程度新生儿的有效性、效率和满意度。 在初始开发期之后，我们将收集从 200 名新生儿获得的至少 18 个月的数据，以分析过程和临床结果。

目标 2. 通过使用 PK 和 PD 模型前瞻性评估剂量需求、吗啡浓度和疼痛参数来表征吗啡暴露-反应关系。

研究人员将使用美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局支持的经过验证的方法，使用基于吗啡血浆浓度、疼痛和镇静评估评分以及生命体征趋势的非线性混合效应分析来开发群体 PK/PD 模型（PD 数据）与研究数据的临床程序相关，并通过回顾性收集的数据进行了丰富。 这种方法不仅允许人们估计人群的“典型”药代动力学和药效学特征，而且还将描述每个患者随时间变化之间和内部的 PK 变异性。 通过分层建模过程，可以识别临床特征以帮助解释一些观察到的变异性并最终导致改善患者特定剂量。 这种方法在识别与年龄相关的影响方面特别有用，并且考虑到血液样本的普遍稀疏性，群体方法非常适合研究儿科人群的药代动力学和药效学。 该模型将包括对吗啡代谢成熟和清除的描述，该描述基于文献中描述的月经后年龄和出生后时间。 模型开发和验证将根据良好的建模实践进行。

目标 3. 通过扩展平台以包括协同药物咪达唑仑来评估精确剂量平台的通用性。

咪达唑仑模块的开发：

NeoRelief 决策支持应用程序是一个模块化平台，开发用于扩展到 NICU 中其他常用药物，例如咪达唑仑。 已发布的咪达唑仑 PK 模型将被编码并作为全功能决策支持工具的起点，用于咪达唑仑的精确给药。 该过程将由 CCHMC IS 团队提供支持，该团队集成了 Epic 与吗啡决策支持平台之间安全数据交换的系统规范和相间要求。

分析方案和样本量 评估方案和措施与Specific Aims 1所列举的相同； (a) 技术分析，包括使用率、在应用程序中花费的时间、可访问性； (b) 用户反馈和可用性测试； (c) 临床结果，包括给予的药物剂量、给予的 PRN 剂量和累积剂量测量。 在初始开发期之后，研究人员将从 50 名新生儿那里收集至少 18 个月的数据，以分析过程和临床结果。