Прецизионная лекарственная терапия EHR у новорожденных

Цель 1: Успешно внедрить фармакокинетику морфина и помощь в принятии решений по индивидуальной точной дозировке в рабочие процессы неонатальных врачей, выписывающих рецепты.

В этом исследовании будут оцениваться шаги, необходимые для успешного внедрения популяционной фармакокинетической (ФК) модели интерфейса поддержки принятия решений в режиме реального времени для назначения новорожденным обезболивающих и седативных препаратов. В настоящее время в большинстве случаев лечение опиатами и бензодиазепинами проводится эмпирическим путем без каких-либо знаний о концентрации лекарств, что может легко привести к недостаточной или чрезмерной дозировке лекарств. Справочные данные показывают, что более чем у 65% младенцев, получающих морфин, его концентрация в крови значительно превышает предлагаемые в настоящее время целевые диапазоны. Этот проект будет включать дозирование на основе фармакокинетической модели и, в конечном итоге, включит обратную связь с информацией о концентрации лекарственного средства в режиме реального времени непосредственно в рабочие процессы врачей, чтобы они могли принимать решения, основанные на данных, что обеспечивает максимальную терапевтическую эффективность при минимизации вероятности побочных эффектов. Ожидаемыми результатами являются лучшая клиническая эффективность и безопасность с меньшим количеством побочных эффектов у новорожденных.

Дизайн исследования Открытое, проспективное, квазиэкспериментальное исследование, в котором будут использоваться данные, собранные во время госпитализации пациентов в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в Детском медицинском центре Цинциннати (CCHMC).

В исследовании будут использоваться ориентированные на пользователя методы проектирования с участием, чтобы установить оптимальные средства включения этой поддержки принятия решений в уже существующие рабочие процессы. Эти результаты позволят исследователям внедрить поддержку принятия клинических решений непосредственно в клиническую практику в течение периода исследования. Во время и после внедрения исследователи будут использовать подход смешанных методов, постоянно оценивая эффективность приложения точного дозирования с помощью технической аналитики, отзывов пользователей в режиме реального времени и отзывов клинических данных. Результаты технического процесса будут состоять из статистики анализа использования, такой как журналы доступа к приложениям, время, затраченное на просмотр приложения, и частота технических ошибок (например, сбой приложения для запуска или загрузки данных). У пользователей будет возможность оставить отзыв прямо в приложении. Такая обратная связь необходима для успешной гибкой разработки программного обеспечения и будет включаться в регулярные версии инструмента. Кроме того, исследователи будут использовать клинические данные, в том числе субъективные оценки боли и седации у постели больного, а также объективные данные о концентрации морфина, чтобы помочь в дальнейшем уточнении моделей ФК/ФД.

Проспективная оценка инструмента поддержки принятия решений Исследователи начнут использовать этот инструмент для предоставления рекомендаций по дозированию на основе информации о пациентах и ​​прогнозов модели фармакокинетики морфина, но без использования концентраций морфина в качестве обратной связи в течение 3-6 месяцев. Ожидается, что это время потребуется для проспективного тестирования инструмента при создании логистики для синхронизированного отбора проб и измерения концентрации морфина в режиме реального времени. В настоящее время доступ к инструменту будут иметь только члены исследовательской группы. Когда клиническая группа обсуждает использование морфина за последние 24 часа и до того, как будет разработан план обезболивания/седативного действия, член исследовательской группы, который рассматривает инструмент, представит эту информацию по раундам. В настоящее время клинический фармацевт отделения интенсивной терапии интенсивной терапии в составе исследовательской группы анализирует NeoRelief во время раундов, чтобы оценить используемые дозы морфина и расчетные концентрации на основе модели. Инструмент будет предоставлен другим членам исследовательской группы в ходе развертывания. Предложения по дозированию, основанные на модели, не предназначены для замены клинической оценки. Невозможно учесть все уникальные переменные, влияющие на разработку плана обезболивания пациента. Если клиническая бригада решит отклониться от рекомендаций, клинические фармацевты сделают пометку о том, почему было принято решение отклониться от рекомендации.

После того, как будет разработана логистика измерения концентрации морфина и отчетности лаборатории масс-спектрометрии, исследователи продолжат проспективную оценку инструмента поддержки принятия решений, при этом также принимая во внимание измерения(я) концентрации морфина в качестве «обратной связи» с использованием остатков образцы. Это позволит провести байесовскую оценку и прогнозирование индивидуального фармакокинетического профиля пациента. Опять же, поскольку целью является включение инструмента в рабочий процесс, только члены исследовательской группы будут иметь доступ к информации об инструменте. Когда команда обсуждает использование морфина за последние 24 часа и до того, как будет разработан план обезболивания/успокоения, эта информация будет представлена ​​на раундах. Это даст следователям объективный способ определить, эффективно ли он включается в рабочий процесс.

Исследуемая популяция и критерии включения:

Участниками будут недоношенные и доношенные новорожденные, которым внутривенно (в/в) вводят морфин в течение 24 часов или более в ОИТН CCHMC в рамках стандартного клинического обезболивания. Целью исследования является минимум 200 поддающихся оценке участников исследования. Все младенцы в ОИТН CCHMC, независимо от пола, расы или возраста, являются потенциальными субъектами. Исследователи ожидают, что зарегистрированные участники будут иметь смешанную демографическую группу. Исключений по половому или этническому признаку не будет.

Сбор и управление данными:

Будет создана центральная электронная база данных для хранения всех данных, связанных с исследованием. REDCap будет использоваться в качестве программного обеспечения базы данных и будет защищен паролем. REDCap — это безопасное веб-приложение для создания и управления онлайн-опросами и базами данных, а также ресурс Центра клинической и трансляционной науки и обучения, предоставляемый исследователям, связанным с Академическим медицинским центром Университета Цинциннати. Доступ будет ограничен главным исследователем и назначенным персоналом исследования.

Демографические и клинические данные. Демографические и клинические данные пациентов будут собираться из электронной медицинской карты EPIC. Собираемые данные будут включать:

• Идентификатор пациента
• Измерения при рождении - вес, рост, окружность головы
• Возраст - предполагаемый гестационный, хронологический, скорректированный гестационный, постменструальный
• Диагноз
• Послеоперационные осложнения, если применимо
• Дата и время начала приема морфина
• Доза морфина и скорость инфузии
• Время и изменения скорости инфузии морфина
• Время и доза любых болюсов морфина
• Предыдущая история воздействия опиатов и бензодиазепинов
• Сопутствующие лекарства и любые другие уровни лекарств
• Медицинские условия и диагнозы
• Лабораторные показатели - креатинин и трансаминазы
• Жизненно важные показатели - частота сердечных сокращений, частота дыхания, артериальное давление и насыщение кислородом
• Показатели NPASS: наряду с физиологическими показателями боли (т. е. жизненно важными показателями) будут собираться поведенческие показатели боли с использованием шкалы возбуждения и седации у новорожденных. NPASS — это утвержденная система оценки боли, которая включает плач и раздражительность, поведенческое состояние, выражение лица, тонус конечностей и основные показатели жизнедеятельности (ЧСС, ЧДД, АД, SaO2) для оценки неонатальной боли и седации, которая постоянно используется в ОИТН CCHMC.
• Инструмент оценки абстиненции — версия 1 (WAT-1) для оценки признаков абстиненции (при наличии); в противном случае путем сбора данных о пациентах, субъективно отказывающихся от лечения и/или нуждающихся в снижении дозы согласно клинической команде.

Исследование будет включать сбор выброшенных образцов крови (остаточные образцы) у новорожденных, которые уже получают морфин в рамках стандартного лечения. Этот подход успешно используется в нескольких исследованиях POPS (педиатрические оппортунистические фармакокинетические исследования в рамках программы «Фармакокинетика недостаточно изученных лекарственных средств, вводимых детям в соответствии со стандартами лечения»), проводимых Pediatric Trials Network (http://pediatric Trials.org/).

План анализа и размер выборки:

Первичные клинические результаты будут представлять собой сравнение количества морфина до внедрения по сравнению с количеством морфина после внедрения, измеряемым количеством введенных препаратов PRN, площадью под кривой зависимости концентрации морфина от времени и кумулятивным количеством воздействия морфина выше целевой концентрации. Вторичные результаты будут включать оценку удобства использования приложения с использованием шкалы удобства использования системы, указывающую, в какой степени инструмент используется теми, у кого есть доступ, и в какой степени он эффективно включен в раунды для обеспечения эффективного и безопасного обезболивания для новорожденных с эффективностью, результативностью и удовлетворением. После начального периода разработки мы будем собирать данные, полученные от 200 новорожденных в течение как минимум 18 месяцев, для анализа как процесса, так и клинических результатов.

Цель 2. Охарактеризовать взаимосвязь экспозиция-реакция на морфин путем проспективной оценки требуемой дозы, концентрации морфина и параметров боли с использованием моделирования ФК и ФД.

Исследователи будут использовать проверенные подходы, которые были поддержаны Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейским агентством по лекарственным средствам, для разработки популяционной модели фармакокинетики/фармакопеи с использованием нелинейного анализа смешанных эффектов на основе концентраций морфина в плазме и оценок боли и седации, а также тенденций основных показателей жизнедеятельности. (данные PD) в отношении клинической процедуры исследования данных, обогащенных ретроспективно собранными данными. Эта методология не только позволяет оценить «типичный» фармакокинетический и фармакодинамический профиль для популяции, но также позволяет охарактеризовать вариабельность между ФК и внутри нее для каждого пациента с течением времени. С помощью процесса иерархического моделирования можно определить клинические характеристики, чтобы помочь объяснить некоторые из наблюдаемых вариаций и, в конечном итоге, привести к улучшению дозирования для конкретного пациента. Этот подход особенно полезен для выявления возрастных эффектов, а учитывая общую редкость образцов крови, популяционный подход хорошо подходит для изучения фармакокинетики и фармакодинамики в педиатрической популяции. Модель будет включать описание созревания метаболизма и клиренса морфина в зависимости от постменструального возраста и времени после рождения, как описано в литературе. Разработка и проверка модели будут выполняться в соответствии с передовой практикой моделирования.

Цель 3. Оценить универсальность платформы точного дозирования, расширив ее, включив в нее синергетический препарат мидазолам.

Разработка модуля мидазолама:

Приложение NeoRelief для поддержки принятия решений представляет собой модульную платформу, разработанную для расширения на другие лекарства, часто используемые в отделениях интенсивной терапии, такие как мидазолам. Опубликованные фармакокинетические модели мидазолама будут закодированы и послужат отправной точкой для полнофункционального инструмента поддержки принятия решений для точного дозирования мидазолама. Этот процесс будет поддерживаться командой CCHMC IS, которая интегрировала системные спецификации и промежуточные требования для безопасного обмена данными между Epic и платформой поддержки принятия решений по морфину.

План анализа и размер выборки План оценки и меры будут такими же, как перечисленные для конкретной цели 1; (a) техническая аналитика, включая показатели использования, время, проведенное в приложении, доступность; (b) обратная связь с пользователями и тестирование удобства использования; (c) клинические результаты, включая дозы введенных лекарств, введенные дозы PRN и кумулятивные измерения дозирования. После начального периода разработки исследователи будут собирать данные, полученные от 50 новорожденных в течение как минимум 18 месяцев, для анализа как процесса, так и клинических результатов.