EPD Precision Drug Treatment bij pasgeborenen

Doel 1: Met succes een morfine PK en geïndividualiseerde beslissingshulp voor precisiedosering implementeren in workflows van neonatale voorschrijvende clinici.

Deze studie zal de stappen evalueren die nodig zijn om met succes een populatie-farmacokinetische (PK) model-geïnformeerde real-time beslissingsondersteunende interface te implementeren voor het voorschrijven van neonatale pijn- en sedatiemedicatie. Momenteel wordt de meeste opiaat- en benzodiazepinebehandeling uitgevoerd door empirische dosering zonder enige kennis van medicijnconcentraties, wat gemakkelijk kan leiden tot onder- of overdosering van medicijnen. Achtergrondgegevens tonen aan dat meer dan 65% van de zuigelingen die op morfine worden geplaatst, bloedconcentraties ervaren die ver boven de momenteel voorgestelde streefwaarden liggen. Dit project zal PK-model-geïnformeerde dosering integreren en uiteindelijk real-time feedback over geneesmiddelconcentratie-informatie rechtstreeks in de workflows van voorschrijvers opnemen, zodat ze een op gegevens gebaseerde beslissing kunnen nemen, waardoor maximale therapeutische werkzaamheid mogelijk wordt en de kans op bijwerkingen wordt geminimaliseerd. De verwachte resultaten zijn een betere klinische werkzaamheid en veiligheid met minder bijwerkingen bij de neonatale populatie.

Onderzoeksopzet Open-label, prospectief, quasi-experimenteel onderzoek dat gebruik zal maken van gegevens die zijn verzameld tijdens de ziekenhuisopname van patiënten op de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) in het Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

De studie zal gebruikersgerichte participatieve ontwerpmethoden gebruiken om de optimale manier vast te stellen om deze beslissingsondersteuning op te nemen in reeds bestaande workflows. Deze bevindingen stellen de onderzoekers in staat om de klinische beslissingsondersteuning direct in de klinische praktijk te implementeren tijdens de onderzoeksperiode. Tijdens en na de implementatie zullen de onderzoekers een mixed-methods-benadering gebruiken door voortdurend de effectiviteit van de applicatie voor precisiedosering te evalueren door middel van technische analyse, realtime gebruikersfeedback en feedback van klinische gegevens. Technische procesresultaten zullen bestaan ​​uit gebruiksanalysestatistieken zoals toegangslogboeken van applicaties, tijd besteed aan het bekijken van de applicatie en technische foutpercentages (bijv. het niet starten van de applicatie of het laden van gegevens). Gebruikers hebben de mogelijkheid om directe feedback in de app te geven. Dergelijke feedback is noodzakelijk voor succesvolle agile softwareontwikkeling en zal worden opgenomen in regelmatige herzieningen van de tool. Daarnaast zullen de onderzoekers klinische gegevens gebruiken, waaronder subjectieve beoordelingen van pijn aan het bed en sedatie, evenals objectieve morfineconcentratiegegevens om de PK/PD-modellen verder te verfijnen.

Prospectieve evaluatie van de beslissingsondersteunende tool De onderzoekers zullen de tool gaan gebruiken om doseringsrichtlijnen te geven op basis van patiëntinformatie en de voorspellingen van het morfine PK-model, maar zonder morfineconcentraties als feedback te gebruiken gedurende 3-6 maanden. Dit is naar verwachting de tijd die nodig is om de tool prospectief te testen, terwijl de logistiek voor getimede bemonstering en morfineconcentratiemetingen in realtime wordt geïmplementeerd. Alleen leden van het onderzoeksteam hebben op dit moment toegang tot de tool. Wanneer het klinische team het morfinegebruik van de afgelopen 24 uur bespreekt en voordat het pijn-/sedatieplan is ontwikkeld, zal het lid van het onderzoeksteam dat de tool beoordeelt deze informatie in rondes introduceren. Momenteel beoordeelt de klinische apotheker van de NICU in het onderzoeksteam NeoRelief tijdens rondes om de gebruikte morfinedoses en de geschatte concentraties op basis van het model te beoordelen. De tool zal als onderdeel van de uitrol beschikbaar worden gesteld aan de andere leden van het onderzoeksteam. De op modellen gebaseerde doseringssuggesties zijn niet bedoeld om de plaats in te nemen van klinisch oordeel. Het is onmogelijk om rekening te houden met alle unieke variabelen die een rol spelen bij het ontwikkelen van een pijnbestrijdingsplan voor een patiënt. Als het klinisch team ervoor kiest om af te wijken van de aanbevelingen, zullen de klinisch apothekers noteren waarom de beslissing is genomen om af te wijken van de aanbeveling.

Zodra de logistiek van morfineconcentratiemeting en rapportage door het massaspectrometrielaboratorium is uitgewerkt, gaan de onderzoekers verder met de prospectieve evaluatie van de beslissingsondersteunende tool door nu ook morfineconcentratiemeting(en) als 'feedback' mee te nemen met behulp van restanten monsters. Dit maakt een Bayesiaanse schatting en voorspelling van het individuele PK-profiel van een patiënt mogelijk. Nogmaals, aangezien het doel is om de tool in de workflow op te nemen, hebben alleen leden van het onderzoeksteam toegang tot de toolinformatie. Wanneer het team het morfinegebruik van de afgelopen 24 uur bespreekt en voordat het pijn-/sedatieplan wordt ontwikkeld, zal deze informatie in rondes worden geïntroduceerd. Dit biedt de onderzoekers een objectieve manier om te bepalen of het effectief wordt opgenomen in de workflow.

Studiepopulatie en inclusiecriteria:

Deelnemers zullen te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen zijn die gedurende 24 uur of langer intraveneus (IV) morfine krijgen toegediend in de CCHMC NICU als onderdeel van standaard klinische pijnbehandeling. Het onderzoeksdoel is minimaal 200 evalueerbare onderzoeksdeelnemers. Alle baby's in de CCHMC NICU, ongeacht geslacht, ras of leeftijd, zijn potentiële proefpersonen. De onderzoekers verwachten dat ingeschreven deelnemers van gemengde demografie zullen zijn. Er zijn geen uitsluitingen op basis van geslacht of etniciteit.

Gegevensverzameling en -beheer:

Er wordt een centrale elektronische database aangelegd waarin alle studiegerelateerde gegevens worden opgeslagen. REDCap zal worden gebruikt als databasesoftware en is beveiligd met een wachtwoord. REDCap is een veilige, webgebaseerde applicatie voor het bouwen en beheren van online enquêtes en databases en een bron van het Center for Clinical and Translational Science and Training die wordt aangeboden aan onderzoekers verbonden aan het University of Cincinnati Academic Health Center. De toegang is beperkt tot de hoofdonderzoeker en het aangewezen onderzoekspersoneel.

Demografische en klinische gegevens: Demografische en klinische gegevens van de patiënt worden verzameld uit het elektronische medische dossier EPIC. De te verzamelen gegevens omvatten:

• Patiënt-ID
• Geboortemetingen - gewicht, lengte, hoofdomtrek
• Leeftijd - geschatte zwangerschapsduur, chronologisch, gecorrigeerde zwangerschapsduur, postmenstrueel
• Diagnose
• Postoperatieve complicaties, indien van toepassing
• Datum en tijd van starten met morfine
• Morfinedosis en infusiesnelheden
• Tijden en wijzigingen in de morfine-infusiesnelheden
• Tijdstip en dosis van eventuele toegediende morfinebolussen
• Voorgeschiedenis van blootstelling aan opiaat en benzodiazepine
• Gelijktijdige medicatie en eventuele andere medicatieniveaus
• Medische aandoeningen en diagnoses
• Laboratoriumwaarden - Creatinine en transaminasen
• Vitale functies - hartslag, ademhalingsfrequentie, bloeddruk en zuurstofverzadiging
• NPASS-scores: Samen met fysiologische indicatoren van pijn (d.w.z. vitale functies), zullen gedragsindicatoren van pijn worden verzameld met behulp van de Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale. De NPASS is een gevalideerd pijnscoresysteem dat huilen en prikkelbaarheid, gedragstoestand, gezichtsuitdrukking, tonus van ledematen en vitale functies (HR, RR, BP, SaO2) omvat om neonatale pijn en sedatie te beoordelen dat consequent wordt gebruikt in de CCHMC NICU.
• Intrekkingsbeoordelingstool - Versie 1 (WAT-1) scoren voor tekenen van intrekking (indien beschikbaar); anders door gegevens te verzamelen over patiënten die zich subjectief terugtrekken en/of een afbouw vereisen volgens het klinische team.

De studie omvat het verzamelen van weggegooide bloedmonsters (restmonsters) van pasgeborenen die al morfine krijgen als onderdeel van hun zorgstandaard. Deze aanpak wordt met succes gebruikt in verschillende 'POPS'-onderzoeken (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies als onderdeel van het programma Farmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care) uitgevoerd door het Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/).

Analyseplan en steekproefomvang:

Primaire klinische resultaten zullen een vergelijking zijn van pre-implementatie vergeleken met post-implementatie hoeveelheden morfine gegeven, zoals gemeten aan de hand van het aantal PRN-medicijnen dat is gegeven, het gebied onder de morfineconcentratie-tijdcurve en de cumulatieve hoeveelheid morfineblootstelling boven de doelconcentratie. Secundaire uitkomsten omvatten een evaluatie van de bruikbaarheid van de applicatie met behulp van de System Usability Scale, die aangeeft in hoeverre de tool wordt gebruikt door degenen die toegang hebben en de mate waarin deze effectief is opgenomen in rondes om effectieve en veilige analgesie te bieden voor pasgeborenen met effectiviteit, efficiëntie en tevredenheid. Na de initiële ontwikkelingsperiode verzamelen we gedurende minimaal 18 maanden gegevens van 200 neonaten voor analyse van zowel het proces als de klinische resultaten.

Doel 2. Karakterisering van de morfineblootstelling-responsrelatie door prospectieve evaluatie van dosisvereisten, morfineconcentratie en pijnparameters met behulp van PK- en PD-modellering.

De onderzoekers zullen gevalideerde benaderingen gebruiken die zijn ondersteund door de Amerikaanse Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau om een ​​PK/PD-populatiemodel te ontwikkelen met behulp van niet-lineaire gemengde effectanalyse op basis van plasmaconcentraties van morfine en beoordelingsscores voor pijn en sedatie en trends in vitale functies. (PD-gegevens) in relatie tot de klinische procedure van studiegegevens verrijkt met retrospectief verzamelde gegevens. Deze methodologie maakt het niet alleen mogelijk om het "typische" farmacokinetische en farmacodynamische profiel voor de populatie te schatten, maar zal ook karakteriseren tussen en binnen PK-variabiliteit voor elke patiënt in de loop van de tijd. Door middel van een hiërarchisch modelleringsproces kunnen klinische kenmerken worden geïdentificeerd om enkele van de waargenomen variabiliteiten te helpen verklaren en uiteindelijk resulteren in verbeterde patiëntspecifieke dosering. Deze benadering is vooral nuttig bij het identificeren van leeftijdsgerelateerde effecten en gezien de algemene schaarsheid van bloedmonsters, is de populatiebenadering zeer geschikt voor het bestuderen van farmacokinetiek en farmacodynamiek bij pediatrische populaties. Het model zal een beschrijving bevatten van de rijping van het morfinemetabolisme en de klaring op basis van postmenstruele leeftijd en tijd na de geboorte, zoals beschreven in de literatuur. Modelontwikkeling en validatie zullen worden uitgevoerd volgens goede modelleringspraktijken.

Doel 3. Evalueer de generaliseerbaarheid van het platform voor precisiedosering door het platform uit te breiden met een synergetisch medicijn, midazolam.

Ontwikkeling midazolam-module:

De beslissingsondersteunende applicatie NeoRelief is een modulair platform dat is ontwikkeld om te worden uitgebreid naar andere veelgebruikte medicijnen in de NICU, zoals midazolam. Gepubliceerde PK-modellen van midazolam zullen worden gecodeerd en dienen als uitgangspunt voor een volledig functioneel beslissingsondersteunend instrument voor nauwkeurige dosering van midazolam. Dit proces zal worden ondersteund door het CCHMC IS-team dat systeemspecificaties en interfasevereisten integreerde voor veilige gegevensuitwisseling tussen Epic en het ondersteuningsplatform voor morfinebeslissingen.

Analyseplan en steekproefomvang Het evaluatieplan en de maatregelen zullen hetzelfde zijn als die opgesomd voor specifiek doel 1; (a) technische analyse inclusief gebruikspercentages, tijd besteed aan de applicatie, toegankelijkheid; (b) gebruikersfeedback en bruikbaarheidstesten; (c) klinische resultaten, waaronder doses medicatie, toegediende PRN-doses en cumulatieve doseringsmetingen. Na de initiële ontwikkelingsperiode verzamelen de onderzoekers gedurende minimaal 18 maanden gegevens van 50 pasgeborenen voor analyse van zowel het proces als de klinische resultaten.