Tratamento medicamentoso de precisão EHR em neonatos

Objetivo 1: Implementar com sucesso um PK de morfina e um auxílio à decisão de dosagem de precisão individualizada em fluxos de trabalho de médicos que prescrevem neonatais.

Este estudo avaliará as etapas necessárias para implementar com sucesso uma interface de suporte à decisão baseada em modelo farmacocinético (PK) populacional em tempo real para a prescrição de medicamentos para dor e sedação neonatais. Atualmente, a maior parte do tratamento com opiáceos e benzodiazepínicos é feita por dosagem empírica sem qualquer conhecimento das concentrações das drogas, o que pode facilmente levar a sub ou superdosagem de medicamentos. Dados de fundo mostram que mais de 65% dos bebês que recebem morfina apresentam concentrações sanguíneas bem acima das faixas-alvo atualmente sugeridas. Este projeto incorporará a dosagem informada pelo modelo de PK e, eventualmente, incluirá feedback em tempo real das informações de concentração de medicamentos diretamente nos fluxos de trabalho dos prescritores, para que eles possam tomar uma decisão informada por dados, permitindo assim a máxima eficácia terapêutica e minimizando a probabilidade de eventos adversos. Os resultados esperados são melhor eficácia clínica e segurança com menos efeitos colaterais na população neonatal.

Desenho do estudo Estudo aberto, prospectivo, quase experimental que usará dados coletados durante a internação dos pacientes na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) no Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

O estudo usará métodos de design participativo centrados no usuário para estabelecer os meios ideais de incorporar esse suporte à decisão em fluxos de trabalho já existentes. Essas descobertas permitirão aos investigadores implementar o suporte à decisão clínica diretamente na prática clínica durante o período do estudo. Durante e após a implementação, os investigadores usarão uma abordagem de métodos mistos por meio da avaliação contínua da eficácia da aplicação de dosagem de precisão por meio de análise técnica, feedback do usuário em tempo real e feedback de dados clínicos. Os resultados do processo técnico consistirão em estatísticas de análise de uso, como logs de acesso ao aplicativo, tempo gasto visualizando o aplicativo e taxas de erro técnico (por exemplo, falha do aplicativo ao iniciar ou carregar dados). Os usuários terão a opção de fornecer feedback direto no aplicativo. Esse feedback é necessário para o desenvolvimento ágil de software bem-sucedido e será incorporado às revisões regulares da ferramenta. Além disso, os investigadores usarão dados clínicos, incluindo avaliações subjetivas de dor e sedação à beira do leito, bem como dados objetivos de concentração de morfina para ajudar a refinar ainda mais os modelos PK/PD.

Avaliação prospectiva da ferramenta de apoio à decisão Os investigadores começarão a usar a ferramenta para fornecer orientação de dosagem com base nas informações do paciente e nas previsões do modelo PK da morfina, mas sem usar as concentrações de morfina como feedback por 3 a 6 meses. Prevê-se que esse seja o tempo necessário para testar prospectivamente a ferramenta, ao mesmo tempo em que implementa a logística para amostragem cronometrada e medições de concentração de morfina em tempo real. Somente membros da equipe de estudo terão acesso à ferramenta neste momento. Quando a equipe clínica estiver discutindo o uso de morfina nas últimas 24 horas e antes do desenvolvimento do plano de dor/sedação, o membro da equipe de estudo que está revisando a ferramenta apresentará essas informações nas rodadas. Atualmente, o farmacêutico clínico da UTIN na equipe de estudo revisa o NeoRelief durante as rodadas para avaliar as doses de morfina usadas e as concentrações estimadas com base no modelo. A ferramenta será disponibilizada para os outros membros da equipe de estudo como parte do lançamento. As sugestões de dosagem baseadas em modelos não devem substituir o julgamento clínico. É impossível levar em conta todas as variáveis ​​únicas que envolvem o desenvolvimento de um plano de controle da dor para um paciente. Se a equipe clínica optar por desviar-se das recomendações, os farmacêuticos clínicos farão uma anotação sobre o motivo da decisão de desviar-se da recomendação.

Uma vez que a logística da medição da concentração de morfina e o relatório do laboratório de espectrometria de massa tenham sido elaborados, os investigadores continuarão com a avaliação prospectiva da ferramenta de apoio à decisão, agora também levando em conta a(s) medição(ões) da concentração de morfina como 'feedback' usando remanescente amostras. Isso permitirá a estimativa bayesiana e a previsão do perfil farmacocinético individual de um paciente. Novamente, como o objetivo é a incorporação da ferramenta ao fluxo de trabalho, apenas os membros da equipe de estudo terão acesso às informações da ferramenta. Quando a equipe estiver discutindo o uso de morfina nas últimas 24 horas e antes que o plano de dor/sedação seja desenvolvido, essas informações serão introduzidas nas rodadas. Isso fornecerá aos investigadores uma maneira objetiva de determinar se está sendo efetivamente incorporado ao fluxo de trabalho.

População do estudo e critérios de inclusão:

Os participantes serão recém-nascidos prematuros e a termo que receberão morfina administrada por via intravenosa (IV) por 24 horas ou mais na UTIN do CCHMC como parte do tratamento clínico padrão da dor. O alvo do estudo é um mínimo de 200 participantes de pesquisa avaliáveis. Todos os bebês na UTIN do CCHMC, independentemente de sexo, raça ou idade, são sujeitos em potencial. Os investigadores antecipam que os participantes inscritos terão dados demográficos mistos. Não haverá exclusões com base em gênero ou etnia.

Coleta e gerenciamento de dados:

Um banco de dados eletrônico central será construído para armazenar todos os dados relacionados ao estudo. O REDCap será usado como software de banco de dados e será protegido por senha. O REDCap é um aplicativo seguro baseado na Web para criar e gerenciar pesquisas e bancos de dados on-line e um recurso do Center for Clinical and Translational Science and Training fornecido a pesquisadores afiliados ao University of Cincinnati Academic Health Center. O acesso será restrito ao investigador principal e ao pessoal designado para o estudo.

Dados demográficos e clínicos: Os dados demográficos e clínicos do paciente serão coletados do prontuário eletrônico EPIC. Os dados a recolher incluirão:

• ID do paciente
• Medidas de nascimento - peso, comprimento, circunferência da cabeça
• Idade - gestacional estimada, cronológica, gestacional corrigida, pós-menstrual
• Diagnóstico
• Complicações pós-operatórias, conforme aplicável
• Data e hora do início da morfina
• Dose de morfina e taxas de infusão
• Tempos e mudanças nas taxas de infusão de morfina
• Horário e dose de qualquer bolus de morfina administrado
• História prévia de exposição a opiáceos e benzodiazepínicos
• Medicamentos concomitantes e quaisquer outros níveis de medicação
• Condições médicas e diagnósticos
• Valores laboratoriais - Creatinina e transaminases
• Sinais vitais - frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão arterial e saturação de oxigênio
• Pontuações NPASS: Juntamente com indicadores fisiológicos de dor (ou seja, sinais vitais), indicadores comportamentais de dor serão coletados usando a Escala de Sedação e Agitação de Dor Neonatal. O NPASS é um sistema de pontuação de dor validado que incorpora choro e irritabilidade, estado comportamental, expressão facial, tônus ​​das extremidades e sinais vitais (FC, FR, PA, SaO2) para avaliar dor neonatal e sedação que é consistentemente usado na UTIN do CCHMC.
• Ferramenta de Avaliação de Abstinência - Versão 1 (WAT-1) pontuação para sinais de abstinência (se disponível); caso contrário, coletando dados sobre pacientes que se retiram subjetivamente e/ou exigem redução gradual de acordo com a equipe clínica.

O estudo incluirá a coleta de amostras de sangue descartadas (amostras remanescentes) de recém-nascidos que já estão recebendo morfina como parte de seu tratamento padrão. Esta abordagem é utilizada com sucesso em vários estudos 'POPS' (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies como parte do programa Pharmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care) conduzido pela Pediatric Trials Network (http://pediatric Trials.org/).

Plano de Análise e Tamanho da Amostra:

Os resultados clínicos primários serão uma comparação das quantidades de morfina administradas antes da implementação em comparação com as pós-implementação, conforme medido pelo número de medicamentos PRN administrados, área sob a curva de tempo de concentração de morfina e quantidade cumulativa de exposição à morfina acima da concentração alvo. Os resultados secundários incluirão uma avaliação da usabilidade do aplicativo usando a Escala de Usabilidade do Sistema, indicando até que ponto a ferramenta está sendo usada por quem tem acesso e até que ponto ela é efetivamente incorporada nas rodadas para fornecer analgesia eficaz e segura para recém-nascidos com eficácia, eficiência e satisfação. Após o período inicial de desenvolvimento, coletaremos dados obtidos de 200 neonatos por um período mínimo de 18 meses para análise tanto do processo quanto dos resultados clínicos.

Objetivo 2. Caracterizar a relação exposição-resposta à morfina pela avaliação prospectiva dos requisitos de dose, concentração de morfina e parâmetros de dor usando modelagem PK e PD.

Os investigadores usarão abordagens validadas que foram apoiadas pela Food and Drug Administration dos EUA e pela European Medicines Agency para desenvolver um modelo populacional de PK/PD usando análise não linear de efeitos mistos com base nas concentrações plasmáticas de morfina e escores de avaliação de dor e sedação e tendências de sinais vitais (dados PD) em relação ao procedimento clínico dos dados do estudo enriquecidos com dados coletados retrospectivamente. Essa metodologia não apenas permite estimar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico "típico" para a população, mas também caracterizar entre e dentro da variabilidade PK para cada paciente ao longo do tempo. Por meio de um processo de modelagem hierárquica, as características clínicas podem ser identificadas para ajudar a explicar algumas das variabilidades observadas e, por fim, resultar em uma melhor dosagem específica do paciente. Esta abordagem é particularmente útil na identificação de efeitos relacionados à idade e, dada a escassez geral de amostras de sangue, a abordagem populacional é adequada para estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica em populações pediátricas. O modelo incluirá uma descrição da maturação do metabolismo da morfina e depuração com base na idade pós-menstrual e tempo após o nascimento, conforme descrito na literatura. O desenvolvimento e a validação do modelo serão realizados de acordo com as boas práticas de modelagem.

Objetivo 3. Avaliar a generalização da plataforma de dosagem de precisão, estendendo a plataforma para incluir um medicamento sinérgico, o midazolam.

Desenvolvimento do módulo de midazolam:

O aplicativo de suporte à decisão NeoRelief é uma plataforma modular desenvolvida para ser estendida a outros medicamentos usados ​​com frequência na UTIN, como o midazolam. Os modelos PK de midazolam publicados serão codificados e servirão como ponto de partida para uma ferramenta de suporte à decisão totalmente funcional para a dosagem precisa de midazolam. Este processo será apoiado pela equipe CCHMC IS que integrou especificações de sistemas e requisitos de interfase para troca segura de dados entre a Epic e a plataforma de suporte à decisão de morfina.

Plano de Análise e Dimensão da Amostra O plano de avaliação e as medidas serão os mesmos enumerados para o Objetivo Específico 1; (a) análises técnicas, incluindo taxas de uso, tempo gasto no aplicativo, acessibilidade; (b) feedback do usuário e teste de usabilidade; (c) resultados clínicos, incluindo doses de medicamentos administrados, doses de PRN administradas e medições de dosagem cumulativas. Após o período inicial de desenvolvimento, os investigadores coletarão dados obtidos de 50 recém-nascidos por um período mínimo de 18 meses para análise do processo e dos resultados clínicos.