Tratamiento farmacológico de precisión EHR en neonatos

Objetivo 1: Implementar con éxito una PK de morfina y una ayuda para la decisión de dosificación de precisión individualizada en los flujos de trabajo de los médicos que prescriben neonatos.

Este estudio evaluará los pasos necesarios para implementar con éxito una interfaz de soporte de decisiones en tiempo real informada por un modelo de farmacocinética poblacional (PK) para la prescripción de medicamentos para el dolor y la sedación neonatales. Actualmente, la mayoría de los tratamientos con opiáceos y benzodiazepinas se realizan mediante dosificación empírica sin ningún conocimiento de las concentraciones del fármaco, lo que puede conducir fácilmente a una dosificación insuficiente o excesiva de los medicamentos. Los datos de antecedentes muestran que más del 65% de los bebés que reciben morfina experimentan concentraciones en sangre muy por encima de los rangos objetivo sugeridos actualmente. Este proyecto incorporará la dosificación informada por el modelo PK y, finalmente, incluirá información sobre la concentración del fármaco en tiempo real directamente en los flujos de trabajo de los prescriptores para que puedan tomar una decisión informada por los datos, lo que permitirá la máxima eficacia terapéutica y minimizará la probabilidad de eventos adversos. Los resultados esperados son una mejor eficacia clínica y seguridad con menos efectos secundarios en la población neonatal.

Diseño del estudio Estudio abierto, prospectivo, cuasi-experimental que utilizará los datos recopilados durante la hospitalización de los pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (NICU) en el Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC).

El estudio utilizará métodos de diseño participativo centrado en el usuario para establecer los medios óptimos para incorporar este apoyo a la toma de decisiones en los flujos de trabajo ya existentes. Estos hallazgos permitirán a los investigadores implementar el apoyo a la decisión clínica directamente en la práctica clínica durante el período de estudio. Durante y después de la implementación, los investigadores utilizarán un enfoque de métodos mixtos mediante la evaluación continua de la eficacia de la aplicación de dosificación de precisión a través de análisis técnicos, comentarios de los usuarios en tiempo real y comentarios de datos clínicos. Los resultados del proceso técnico consistirán en estadísticas de análisis de uso, como registros de acceso a la aplicación, tiempo dedicado a ver la aplicación y tasas de errores técnicos (por ejemplo, falla de la aplicación para iniciar o cargar datos). Los usuarios tendrán la opción de proporcionar comentarios directos en la aplicación. Dicha retroalimentación es necesaria para el desarrollo exitoso de software ágil y se incorporará en las revisiones periódicas de la herramienta. Además, los investigadores utilizarán datos clínicos que incluyen evaluaciones subjetivas del dolor de cabecera y la sedación, así como datos objetivos de concentración de morfina para ayudar a refinar aún más los modelos PK/PD.

Evaluación prospectiva de la herramienta de apoyo a la toma de decisiones Los investigadores comenzarán a utilizar la herramienta para proporcionar una guía de dosificación basada en la información del paciente y las predicciones del modelo PK de morfina, pero sin utilizar las concentraciones de morfina como retroalimentación durante 3 a 6 meses. Se anticipa que este será el tiempo requerido para probar prospectivamente la herramienta mientras se implementa la logística para el muestreo cronometrado y las mediciones de concentración de morfina en tiempo real. Solo los miembros del equipo de estudio tendrán acceso a la herramienta en este momento. Cuando el equipo clínico esté discutiendo el uso de morfina durante las últimas 24 horas y antes de que se desarrolle el plan de sedación/dolor, el miembro del equipo de estudio que está revisando la herramienta presentará esta información en las rondas. Actualmente, el farmacéutico clínico de la UCIN del equipo de estudio revisa NeoRelief durante las rondas para evaluar las dosis de morfina que se usan y las concentraciones estimadas según el modelo. La herramienta se pondrá a disposición de los demás miembros del equipo de estudio como parte de la implementación. Las sugerencias de dosificación basadas en modelos no pretenden reemplazar el juicio clínico. Es imposible tener en cuenta todas las variables únicas que intervienen en el desarrollo de un plan de manejo del dolor para un paciente. Si el equipo clínico decide desviarse de las recomendaciones, los farmacéuticos clínicos tomarán nota de por qué se tomó la decisión de desviarse de la recomendación.

Una vez que se haya resuelto la logística de la medición de la concentración de morfina y el informe del laboratorio de espectrometría de masas, los investigadores continuarán con la evaluación prospectiva de la herramienta de apoyo a la toma de decisiones y ahora también tendrán en cuenta las mediciones de la concentración de morfina como "retroalimentación" utilizando remanente muestras Esto permitirá la estimación bayesiana y la predicción del perfil farmacocinético individual de un paciente. Nuevamente, dado que el objetivo es la incorporación de la herramienta al flujo de trabajo, solo los miembros del equipo de estudio tendrán acceso a la información de la herramienta. Cuando el equipo esté discutiendo el uso de morfina durante las últimas 24 horas y antes de que se desarrolle el plan de sedación/dolor, esta información se presentará en las rondas. Esto proporcionará a los investigadores una forma objetiva de determinar si se está incorporando efectivamente al flujo de trabajo.

Población de estudio y criterios de inclusión:

Los participantes serán recién nacidos prematuros y a término que reciban morfina administrada por vía intravenosa (IV) durante 24 horas o más en la UCIN del CCHMC como parte del tratamiento clínico estándar del dolor. El objetivo del estudio es un mínimo de 200 participantes de investigación evaluables. Todos los bebés en la UCIN del CCHMC, independientemente de su sexo, raza o edad, son sujetos potenciales. Los investigadores anticipan que los participantes inscritos serán de demografía mixta. No habrá exclusiones basadas en género o etnia.

Recopilación y gestión de datos:

Se construirá una base de datos electrónica central para almacenar todos los datos relacionados con el estudio. REDCap se utilizará como software de base de datos y estará protegido por contraseña. REDCap es una aplicación segura basada en la web para crear y administrar encuestas y bases de datos en línea y un recurso del Centro de capacitación y ciencia clínica y traslacional que se proporciona a los investigadores afiliados al Centro académico de salud de la Universidad de Cincinnati. El acceso estará restringido al investigador principal y al personal del estudio designado.

Datos demográficos y clínicos: Los datos demográficos y clínicos del paciente se recopilarán de la historia clínica electrónica EPIC. Los datos a recopilar incluirán:

• ID del paciente
• Medidas al nacer: peso, longitud, circunferencia de la cabeza
• Edad - gestacional estimada, cronológica, gestacional corregida, posmenstrual
• Diagnóstico
• Complicaciones postoperatorias, según corresponda
• Fecha y hora de inicio de morfina
• Dosis de morfina y tasas de infusión
• Horarios y cambios en las tasas de infusión de morfina
• Hora y dosis de cualquier bolo de morfina administrado
• Historia previa de exposición a opiáceos y benzodiazepinas
• Medicamentos concomitantes y cualquier otro nivel de medicación
• Condiciones médicas y diagnósticos
• Valores de laboratorio - Creatinina y transaminasas
• Signos vitales: frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, presión arterial y saturación de oxígeno
• Puntuaciones NPASS: junto con los indicadores fisiológicos del dolor (es decir, signos vitales), los indicadores conductuales del dolor se recopilarán mediante la escala de sedación y agitación del dolor neonatal. El NPASS es un sistema de puntuación del dolor validado que incorpora el llanto y la irritabilidad, el estado de comportamiento, la expresión facial, el tono de las extremidades y los signos vitales (FC, RR, BP, SaO2) para evaluar el dolor neonatal y la sedación que se utiliza de forma sistemática en la UCIN del CCHMC.
• Herramienta de evaluación de abstinencia: puntuación de la versión 1 (WAT-1) para signos de abstinencia (si está disponible); de lo contrario, mediante la recopilación de datos sobre los pacientes que se retiran subjetivamente y/o requieren una reducción según el equipo clínico.

El estudio incluirá la recolección de muestras de sangre descartadas (muestras remanentes) de recién nacidos que ya están recibiendo morfina como parte de su atención estándar. Este enfoque se utiliza con éxito en varios estudios 'POPS' (Estudios farmacocinéticos oportunistas pediátricos como parte de la farmacocinética de medicamentos poco estudiados administrados a niños según el programa de atención estándar) realizados por la Red de ensayos pediátricos (http://pediatrictrials.org/).

Plan de análisis y tamaño de la muestra:

Los resultados clínicos primarios serán una comparación de las cantidades de morfina administradas antes de la implementación en comparación con las posteriores a la implementación, según lo medido por la cantidad de medicamentos PRN administrados, el área bajo la curva de tiempo de concentración de morfina y la cantidad acumulada de exposición a la morfina por encima de la concentración objetivo. Los resultados secundarios incluirán una evaluación de la usabilidad de la aplicación utilizando la Escala de usabilidad del sistema, indicando hasta qué punto las personas que tienen acceso utilizan la herramienta y hasta qué punto se incorpora efectivamente en las rondas para proporcionar analgesia efectiva y segura para recién nacidos con eficacia, eficiencia y satisfacción. Después del período de desarrollo inicial, recopilaremos los datos obtenidos de 200 recién nacidos durante un mínimo de 18 meses para analizar tanto el proceso como los resultados clínicos.

Objetivo 2. Caracterizar la relación exposición-respuesta a la morfina mediante la evaluación prospectiva de los requisitos de dosis, la concentración de morfina y los parámetros del dolor utilizando modelos PK y PD.

Los investigadores utilizarán enfoques validados que han sido respaldados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos para desarrollar un modelo PK/PD poblacional utilizando un análisis de efectos mixtos no lineal basado en las concentraciones plasmáticas de morfina y las puntuaciones de evaluación del dolor y la sedación y las tendencias de los signos vitales. (datos PD) en relación con el procedimiento clínico de los datos del estudio enriquecidos con datos recopilados retrospectivamente. Esta metodología no solo permite estimar el perfil farmacocinético y farmacodinámico "típico" para la población, sino que también caracterizará la variabilidad farmacocinética entre y dentro de cada paciente a lo largo del tiempo. A través de un proceso de modelado jerárquico, se pueden identificar las características clínicas para ayudar a explicar algunas de las variabilidades observadas y, en última instancia, dar como resultado una mejor dosificación específica para el paciente. Este enfoque es particularmente útil para identificar los efectos relacionados con la edad y, dada la escasez general de muestras de sangre, el enfoque poblacional es muy adecuado para estudiar la farmacocinética y la farmacodinámica en poblaciones pediátricas. El modelo incluirá una descripción de la maduración del metabolismo y la eliminación de la morfina en función de la edad posmenstrual y el tiempo después del nacimiento, tal como se describe en la literatura. El desarrollo y la validación del modelo se realizarán de acuerdo con las buenas prácticas de modelado.

Objetivo 3. Evaluar la posibilidad de generalización de la plataforma de dosificación de precisión mediante la ampliación de la plataforma para incluir un medicamento sinérgico, midazolam.

Desarrollo del módulo de midazolam:

La aplicación de soporte de decisiones NeoRelief es una plataforma modular desarrollada para extenderse a otros medicamentos de uso frecuente en la UCIN, como el midazolam. Los modelos farmacocinéticos de midazolam publicados se codificarán y servirán como punto de partida para una herramienta de apoyo a la toma de decisiones totalmente funcional para la dosificación precisa de midazolam. Este proceso contará con el respaldo del equipo de CCHMC IS que integró las especificaciones de los sistemas y los requisitos de la interfase para el intercambio seguro de datos entre Epic y la plataforma de soporte de decisiones de morfina.

Plan de Análisis y Tamaño de la Muestra El plan y las medidas de evaluación serán los mismos que los enumerados para el Objetivo Específico 1; (a) análisis técnicos, incluidas las tasas de uso, el tiempo dedicado a la aplicación, la accesibilidad; (b) comentarios de los usuarios y pruebas de usabilidad; (c) resultados clínicos, incluidas las dosis de medicación administradas, las dosis de PRN administradas y las mediciones de dosis acumulativas. Después del período de desarrollo inicial, los investigadores recopilarán los datos obtenidos de 50 recién nacidos durante un mínimo de 18 meses para analizar tanto el proceso como los resultados clínicos.