EHR Precision Drug Treatment bei Neugeborenen

Ziel 1: Erfolgreiche Implementierung einer Morphin-PK und einer individualisierten Präzisionsdosierungsentscheidungshilfe in die Arbeitsabläufe von verschreibenden Ärzten für Neugeborene.

In dieser Studie werden die Schritte evaluiert, die für die erfolgreiche Implementierung einer modellbasierten Populations-Pharmakokinetik (PK)-Echtzeit-Entscheidungsunterstützungsschnittstelle für die Verschreibung von Schmerz- und Sedierungsmedikamenten für Neugeborene erforderlich sind. Gegenwärtig werden die meisten Opiat- und Benzodiazepinbehandlungen durch empirische Dosierung ohne Kenntnis der Arzneimittelkonzentrationen durchgeführt, was leicht zu einer Unter- oder Überdosierung von Medikamenten führen kann. Hintergrunddaten zeigen, dass über 65 % der Säuglinge, die Morphin erhalten, Blutkonzentrationen aufweisen, die weit über den derzeit vorgeschlagenen Zielbereichen liegen. Dieses Projekt wird eine auf PK-Modellen basierende Dosierung und schließlich eine Echtzeit-Rückmeldung von Arzneimittelkonzentrationsinformationen direkt in die Arbeitsabläufe der verschreibenden Ärzte einbeziehen, damit sie eine datengestützte Entscheidung treffen können, wodurch eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung der Wahrscheinlichkeit unerwünschter Ereignisse ermöglicht wird. Die erwarteten Ergebnisse sind eine bessere klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei weniger Nebenwirkungen in der Neugeborenenpopulation.

Studiendesign Offene, prospektive, quasi-experimentelle Studie, die Daten verwendet, die während des Krankenhausaufenthalts von Patienten auf der neonatalen Intensivstation (NICU) im Cincinnati Children's Medical Center (CCHMC) gesammelt wurden.

Die Studie wird mit Methoden des nutzerzentrierten partizipativen Designs ermitteln, wie diese Entscheidungsunterstützung optimal in bereits bestehende Arbeitsabläufe integriert werden kann. Diese Ergebnisse werden es den Forschern ermöglichen, die klinische Entscheidungsunterstützung während des Studienzeitraums direkt in die klinische Praxis umzusetzen. Während und nach der Implementierung werden die Forscher einen Mixed-Methods-Ansatz verwenden, indem sie die Wirksamkeit der Präzisionsdosierungsanwendung durch technische Analysen, Benutzerfeedback in Echtzeit und Feedback zu klinischen Daten kontinuierlich bewerten. Die Ergebnisse technischer Prozesse bestehen aus Nutzungsanalysestatistiken wie Anwendungszugriffsprotokollen, Zeit, die mit der Anzeige der Anwendung verbracht wird, und technischen Fehlerquoten (z. B. Fehler der Anwendung beim Starten oder Laden von Daten). Benutzer haben die Möglichkeit, direktes In-App-Feedback zu geben. Dieses Feedback ist für eine erfolgreiche agile Softwareentwicklung notwendig und wird in regelmäßige Überarbeitungen des Tools einfließen. Darüber hinaus werden die Prüfärzte klinische Daten, einschließlich subjektiver Schmerz- und Sedierungsbewertungen am Krankenbett, sowie objektive Morphinkonzentrationsdaten verwenden, um die PK/PD-Modelle weiter zu verfeinern.

Vorausschauende Bewertung des Entscheidungshilfe-Tools Die Prüfärzte werden mit der Verwendung des Tools beginnen, um auf der Grundlage von Patienteninformationen und den Vorhersagen des Morphin-PK-Modells Dosierungsempfehlungen bereitzustellen, jedoch ohne die Morphinkonzentrationen als Feedback für 3-6 Monate zu verwenden. Dies wird voraussichtlich die Zeit sein, die erforderlich ist, um das Tool prospektiv zu testen und gleichzeitig die Logistik für zeitgesteuerte Probenahmen und Morphinkonzentrationsmessungen in Echtzeit einzurichten. Zu diesem Zeitpunkt haben nur Mitglieder des Studienteams Zugriff auf das Tool. Wenn das klinische Team den Morphinverbrauch in den letzten 24 Stunden und vor der Entwicklung des Schmerz-/Sedierungsplans bespricht, wird das Mitglied des Studienteams, das das Tool überprüft, diese Informationen in den Runden einbringen. Derzeit überprüft der klinische Apotheker der NICU im Studienteam NeoRelief während der Visiten, um die verwendeten Morphindosen und die geschätzten Konzentrationen basierend auf dem Modell zu bewerten. Das Tool wird den anderen Mitgliedern des Studienteams im Rahmen des Rollouts zur Verfügung gestellt. Die modellbasierten Dosierungsvorschläge sollen eine klinische Beurteilung nicht ersetzen. Es ist unmöglich, alle einzigartigen Variablen zu berücksichtigen, die in die Entwicklung eines Schmerzbehandlungsplans für einen Patienten einfließen. Wenn sich das klinische Team entscheidet, von den Empfehlungen abzuweichen, notieren die klinischen Apotheker, warum die Entscheidung getroffen wurde, von der Empfehlung abzuweichen.

Sobald die Logistik der Morphinkonzentrationsmessung und Berichterstattung durch das Massenspektrometrielabor ausgearbeitet ist, werden die Forscher mit der prospektiven Bewertung des Entscheidungsunterstützungsinstruments fortfahren, indem sie nun auch die Morphinkonzentrationsmessung(en) als „Feedback“ unter Verwendung von Resten berücksichtigen Proben. Dies ermöglicht eine bayessche Schätzung und Vorhersage des individuellen PK-Profils eines Patienten. Da das Ziel die Einbindung des Tools in den Arbeitsablauf ist, haben wiederum nur Mitglieder des Studienteams Zugriff auf die Tool-Informationen. Wenn das Team den Morphinverbrauch in den letzten 24 Stunden bespricht und bevor der Schmerz-/Sedierungsplan entwickelt wird, werden diese Informationen in den Runden vorgestellt. Auf diese Weise können die Ermittler objektiv feststellen, ob sie effektiv in den Arbeitsablauf integriert werden.

Studienpopulation und Einschlusskriterien:

Bei den Teilnehmern handelt es sich um Frühgeborene und reifgeborene Neugeborene, die im Rahmen der standardmäßigen klinischen Schmerzbehandlung auf der Intensivstation des CCHMC über 24 Stunden oder länger intravenös (IV) verabreichtes Morphin erhalten. Das Studienziel sind mindestens 200 auswertbare Forschungsteilnehmer. Alle Säuglinge auf der CCHMC-NICU, unabhängig von Geschlecht, Rasse oder Alter, sind potenzielle Patienten. Die Ermittler gehen davon aus, dass die eingeschriebenen Teilnehmer gemischter Demographie angehören werden. Es gibt keine Ausschlüsse aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit.

Datenerhebung und -verwaltung:

Zur Speicherung aller studienrelevanten Daten wird eine zentrale elektronische Datenbank aufgebaut. Als Datenbanksoftware wird REDCap verwendet und ist passwortgeschützt. REDCap ist eine sichere, webbasierte Anwendung zum Erstellen und Verwalten von Online-Umfragen und -Datenbanken und eine Ressource des Center for Clinical and Translational Science and Training, die Forschern des University of Cincinnati Academic Health Center zur Verfügung gestellt wird. Der Zugang ist auf den Hauptprüfarzt und das designierte Studienpersonal beschränkt.

Demografische und klinische Daten: Demografische und klinische Patientendaten werden aus der elektronischen Patientenakte EPIC erfasst. Die zu erhebenden Daten umfassen:

• Patienten ID
• Geburtsmaße - Gewicht, Länge, Kopfumfang
• Alter - geschätztes Gestationsalter, chronologisch, korrigiertes Gestationsalter, postmenstruelles Alter
• Diagnose
• Postoperative Komplikationen, falls zutreffend
• Datum und Uhrzeit der Morphininitiierung
• Morphindosis und Infusionsraten
• Zeiten und Änderungen der Morphin-Infusionsraten
• Zeitpunkt und Dosis aller gegebenen Morphin-Boli
• Vorgeschichte von Opiat- und Benzodiazepin-Exposition
• Begleitmedikationen und alle anderen Medikationsspiegel
• Erkrankungen und Diagnosen
• Laborwerte - Kreatinin und Transaminasen
• Vitalfunktionen - Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck und Sauerstoffsättigung
• NPASS-Scores: Zusammen mit physiologischen Schmerzindikatoren (d. h. Vitalfunktionen) werden Verhaltensindikatoren für Schmerzen unter Verwendung der Neonatal Pain Agitation and Sedation Scale erfasst. Der NPASS ist ein validiertes Schmerzbewertungssystem, das Weinen und Reizbarkeit, Verhaltenszustand, Gesichtsausdruck, Tonus der Extremitäten und Vitalzeichen (HR, RR, BP, SaO2) umfasst, um Schmerzen und Sedierung bei Neugeborenen zu bewerten, das konsequent auf der CCHMC-NICU verwendet wird.
• Withdrawal Assessment Tool - Version 1 (WAT-1) Scoring für Zeichen des Entzugs (falls verfügbar); andernfalls durch das Sammeln von Daten über Patienten, die sich subjektiv zurückziehen und/oder eine Verjüngung gemäß dem klinischen Team benötigen.

Die Studie umfasst die Entnahme verworfener Blutproben (Restproben) von Neugeborenen, die Morphin bereits als Teil ihrer Standardbehandlung erhalten. Dieser Ansatz wird erfolgreich in mehreren „POPS“-Studien (Pediatric Opportunistic Pharmacokinetic Studies as part of Pharmacokinetics of Understudied Drugs Administered to Children per Standard of Care Program) eingesetzt, die vom Pediatric Trials Network (http://pediatric trials.org/) durchgeführt wurden.

Analyseplan und Stichprobenumfang:

Primäre klinische Ergebnisse sind ein Vergleich der verabreichten Morphinmengen vor der Implementierung mit denen nach der Implementierung, gemessen anhand der Anzahl der verabreichten PRN-Medikamente, der Fläche unter der Morphinkonzentrationszeitkurve und der kumulativen Menge der Morphinexposition über der Zielkonzentration. Zu den sekundären Ergebnissen gehört eine Bewertung der Benutzerfreundlichkeit der Anwendung anhand der System Usability Scale, die angibt, inwieweit das Tool von denjenigen verwendet wird, die Zugang haben, und inwieweit es effektiv in Runden integriert wird, um eine wirksame und sichere Analgesie bereitzustellen Neugeborene mit Effektivität, Effizienz und Zufriedenheit. Nach der anfänglichen Entwicklungsphase werden wir mindestens 18 Monate lang Daten von 200 Neugeborenen sammeln, um sowohl den Prozess als auch die klinischen Ergebnisse zu analysieren.

Ziel 2. Charakterisierung der Morphin-Expositions-Wirkungs-Beziehung durch prospektive Bewertung von Dosisanforderungen, Morphinkonzentration und Schmerzparametern unter Verwendung von PK- und PD-Modellierung.

Die Forscher werden validierte Ansätze verwenden, die von der U.S. Food and Drug Administration und der European Medicines Agency unterstützt wurden, um ein Populations-PK/PD-Modell zu entwickeln, das eine nichtlineare Mixed-Effect-Analyse verwendet, die auf Plasmakonzentrationen von Morphin und Schmerz- und Sedierungsbewertungswerten und Vitalzeichentrends basiert (PD-Daten) in Bezug auf den klinischen Ablauf von Studiendaten angereichert mit retrospektiv erhobenen Daten. Diese Methodik ermöglicht nicht nur die Abschätzung des "typischen" pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profils für die Population, sondern charakterisiert auch die Variabilität zwischen und innerhalb der PK für jeden Patienten im Laufe der Zeit. Durch einen hierarchischen Modellierungsprozess können klinische Charakteristika identifiziert werden, um dabei zu helfen, einige der beobachteten Variabilitäten zu erklären und letztendlich zu einer verbesserten patientenspezifischen Dosierung zu führen. Dieser Ansatz ist besonders nützlich, um altersbedingte Effekte zu identifizieren, und angesichts der allgemeinen Spärlichkeit von Blutproben ist der Populationsansatz gut geeignet, um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik in pädiatrischen Populationen zu untersuchen. Das Modell umfasst eine Beschreibung der Reifung des Morphinstoffwechsels und der Clearance auf der Grundlage des postmenstruellen Alters und der Zeit nach der Geburt, wie in der Literatur beschrieben. Die Modellentwicklung und -validierung erfolgt gemäß bewährter Modellierungspraktiken.

Ziel 3. Bewertung der Verallgemeinerbarkeit der Präzisionsdosierungsplattform durch Erweiterung der Plattform um ein synergistisches Medikament, Midazolam.

Entwicklung des Midazolam-Moduls:

Die NeoRelief-Entscheidungsunterstützungsanwendung ist eine modulare Plattform, die entwickelt wurde, um auf andere häufig verwendete Medikamente auf der neonatologischen Intensivstation wie Midazolam erweitert zu werden. Veröffentlichte Midazolam-PK-Modelle werden einkodiert und dienen als Ausgangspunkt für ein voll funktionsfähiges Entscheidungsunterstützungstool für die präzise Dosierung von Midazolam. Dieser Prozess wird vom CCHMC IS-Team unterstützt, das Systemspezifikationen und Interphase-Anforderungen für einen sicheren Datenaustausch zwischen Epic und der Morphine-Entscheidungsunterstützungsplattform integriert hat.

Analyseplan und Stichprobenumfang Der Bewertungsplan und die Maßnahmen sind die gleichen wie die für Spezifisches Ziel 1 aufgezählten; (a) technische Analysen, einschließlich Nutzungsraten, in der Anwendung verbrachte Zeit, Zugänglichkeit; (b) Benutzerfeedback und Usability-Tests; (c) klinische Ergebnisse, einschließlich verabreichter Medikamentendosen, verabreichter PRN-Dosen und kumulativer Dosierungsmessungen. Nach der anfänglichen Entwicklungsphase werden die Forscher mindestens 18 Monate lang Daten von 50 Neugeborenen sammeln, um sowohl den Prozess als auch die klinischen Ergebnisse zu analysieren.