血管閉塞性危機（VOC）を呈する鎌状赤血球症の6〜21歳の患者におけるL-シトルリン注射

全体的なデザイン:

これは、VOC を患って救急外来 (ED) を受診した SCD の小児、青少年、若年成人 (6 ～ 21 歳) を対象とした研究です。 6 歳未満の小児は、最適化された用量計画に関する概念実証が確立されれば、次の段階で採用される可能性があります。 適格な被験者は文書化された SCD を持っています。 SCD VOCを呈する小児、青少年、若年成人には、標準治療のVOC療法に加えて、静脈内Lシトルリン（Turnobi™）またはプラセボが投与されます。SCD VOCは、他の明らかな痛みの原因がなく、重大な臓器の機能不全や兆候がない痛みのエピソードとして定義されます。全身感染症のこと。

これは単一センターの研究であり、2 部構成で実施されます。

パート 1: これは、研究の非盲検、用量漸増部分です。 インフォームドコンセント/同意を得た後、登録された被験者は最長 7 時間救急室に入り、以下の投与パネルに示すように L-シトルリンが投与されます。 各用量は、用量コホート当たり５人の被験者が得られるまで連続的に投与される。

パート 1 の投与パネル:

25 mg/kg ボーラス + 9 mg/kg/hr 注入。 50 mg/kg ボーラス + 9 mg/kg/hr 注入。 100 mg/kg ボーラス + 9 mg/kg/hr 注入。 100 mg/kg ボーラス + 11 mg/kg/hr 注入。

5 人からなる各パネルに投与された後、用量に対する反応は、主に Visual Analogue Scale (VAS) スコア、オピオイドの投与量、忍容性のレビューによって評価された鎮痛効果に基づいて、主任研究者 (PI) と内部審査委員会によって決定されます。

用量パネルが安全と評価され、コホートの被験者 5 人中 3 人が治療に反応した場合、現在の用量群は引き続き合計 10 人の被験者を獲得することになります。 線量パネルが安全であると評価された場合。ただし、反応した被験者は 5 名中 3 名未満で、現在の投与群は中止され、被験者は次の投与パネルに補充されます。

研究の目的を達成するために必要であると判断された場合、内部審査委員会の要請に応じて、これらの範囲外の用量を受ける5～10人の被験者からなる2つの追加パネルが発生する可能性があります。 新たなデータによって裏付けられる限り、これらの追加パネルの被験者は、150 mg/kg ボーラスを超えないより低いまたはより高いボーラス注射、および/またはより低いまたはより高い注入用量であるが 15 mg/kg/時間を超えないボーラス注射を受ける可能性があります。 。 研究のパート 1 には最大 60 人の被験者が登録され、サンプル サイズは約 40 人の被験者になる可能性があります。

研究のパート 1 は、研究のパート 2 のために最大 2 つの効果的で耐容性のある用量レジメンを選択することを目的としています。

パート 2: パート 1 で選択された最適用量レジメン (少なくとも 1 つ、おそらく 2 つ) は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の適応的勝者選択デザインで分析されます。 これにより、新たなデータに基づいて、より多くの被験者をより良い治療群に割り当てることが可能になります。 有効性は主に、VAS/オピオイド用量複合体によって評価される鎮痛効果、入院の有無、および内部審査委員会による副作用に基づく忍容性に基づいて決定されます。

パート 2 には合計 60 人の被験者が参加します。被験者はパート 1 から選択された 2 つの用量とプラセボに 1:1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 30 人の被験者 (治療群あたり 10 人) がランダム化された後、中間分析が実行されます。 高用量が低用量よりも顕著に多くの鎮痛効果をもたらし、安全性に問題がない場合には、低用量は中止されます。 それ以外の場合、有効性と安全性が同等であると思われる場合は、より低い用量が維持され、より高い用量が中止されます。 言い換えれば、プラセボと比較して、最も成功した実薬治療群がさらなる研究のために選択されることになります。 内部検討委員会がこの決定を行う責任を負います。 その後、さらに 30 人の患者が残りの 2 つの研究群 (それぞれ 15 人の患者) に 1:1 の方法で無作為に割り当てられます。 まれに、プラセボ群が両方の実薬群に対して優れた反応を示した場合、間隔検討委員会は研究の中止を推奨します。

30人の被験者の後、2回の用量のうち1回の投与が特定の特徴を持つ被験者に対して著しく効果的であると内部審査委員会によって決定された場合、それらの被験者に対して効果の低いL-シトルリン用量レジメンを中止することができる。重度の VOC は高用量にのみ反応しますが、それほど重度ではない VOC はどちらの用量にも同様に良好に反応します。重度の VOC を持つ被験者は適応的に別の層に割り当てられ、高用量またはプラセボのみにランダム化されます。

パート 1 とパート 2 の両方のすべての被験者は、治験治療またはプラセボによる治療に関係なく、小児の国の ED ガイダンスに基づく個別ケア計画に準拠した SCD 疼痛管理プロトコルに従って鎮痛のための標準治療を受けます。 研究の終了日は、研究の最後の被験者の最後の来院日、または研究の最後の被験者の最後に予定された処置の日付として定義されます。