L-citrullininjektion hos patienter i åldern 6-21 år med sicklecellssjukdom som uppvisar vaso-ocklusiv kris (VOC)

Övergripande design:

Detta är en studie på barn, ungdomar och unga vuxna (6 till 21 år) med SCD som presenteras på en akutmottagning (ED) med VOC. Barn under 6 år kommer sannolikt att rekryteras i en efterföljande fas, när proof of concept har etablerats på optimerad dosregim. Berättigade ämnen kommer att ha dokumenterad SCD. Intravenös L-citrullin (Turnobi™) eller placebo kommer att ges utöver standardbehandling med VOC-terapi till barn, ungdomar och unga vuxna som uppvisar SCD VOC - definierad som smärtsam episod utan andra uppenbara orsaker till smärta och utan betydande organdysfunktion eller tecken av systemisk infektion.

Detta är en studie med ett enda centrum, utförd i två delar:

Del 1: Detta är en öppen dosdel av studien. Efter att ha erhållit informerat samtycke/samtycke, kommer de inskrivna försökspersonerna att vara på akuten i upp till 7 timmar där L-citrullin kommer att administreras enligt beskrivningen i doseringspanelen nedan. Varje dos kommer att administreras sekventiellt tills 5 patienter per doskohort har samlats in.

Doseringspaneler i del 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/timme infusion; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/timme infusion; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/timme infusion; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/timme infusion;

Efter att varje panel om 5 har doserats, bestäms svaret på en dos av huvudutredaren (PI) med den interna granskningskommittén, främst baserat på analgetiska effekter utvärderade genom granskning av Visual Analogue Scale (VAS) poäng, opioiddosering och tolerabilitet.

Om dospanelen bedöms vara säker och 3 av 5 försökspersoner i en kohort svarar på behandlingen, kommer den nuvarande dosarmen att fortsätta att samla totalt 10 försökspersoner. Om dospanelen bedöms som säker; dock svarar färre än 3 av de 5 försökspersonerna, den aktuella dosarmen stoppas och försökspersonerna rekryteras till nästa doseringspanel.

Två ytterligare paneler med 5 till 10 försökspersoner som får doser utanför dessa intervall kan samlas in på begäran av den interna granskningskommittén om det bedöms nödvändigt för att uppnå studiens mål. Så länge det stöds av nya data kan försökspersonerna i dessa ytterligare paneler få en lägre eller högre bolusinjektion men inte mer än 150 mg/kg bolus och/eller en lägre eller högre infusionsdos men inte större än 15 mg/kg/timme . Upp till 60 försökspersoner kan skrivas in i del 1 av studien med en trolig urvalsstorlek på cirka 40 försökspersoner.

Del 1 av studien är avsedd att välja upp till två effektiva och tolererade dosregimer för del 2 av studien.

Del 2: De optimala dosregimerna (minst 1 men troligtvis 2) valda från del 1 kommer att analyseras i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad adaptiv välj-vinnaren-design. Detta kommer att möjliggöra tilldelning av fler försökspersoner till de bättre behandlingsarmarna baserat på nya data. Effekten kommer i första hand att baseras på analgetisk effekt bedömd av VAS/opioiddoskomposit, intagning eller ej, och tolerabilitet baserat på läkemedelsbiverkningar av den interna granskningskommittén.

Totalt 60 försökspersoner kommer att delta i del 2. Försökspersonerna kommer att randomiseras till 2 av doserna valda från del 1 och placebo i förhållandet 1:1:1. Efter att 30 försökspersoner (10 per behandlingsarm) har randomiserats kommer en interimsanalys att utföras. Om den högre dosen ger markant mer smärtlindring än den lägre dosen - utan säkerhetsproblem - kommer den lägre dosen att sjunka. Annars, om effektivitet och säkerhet ser likadana ut, kommer den lägre dosen att bibehållas och den högre dosen släpps. Med andra ord kommer den mest framgångsrika aktiva behandlingsarmen att väljas för vidare studier jämfört med placebo. Den interna granskningskommittén kommer att ansvara för att fatta detta beslut. Därefter kommer ytterligare 30 patienter att randomiseras i ett 1:1-sätt i de återstående 2 studiearmarna (15 patienter vardera). I det osannolika fallet att placeboarmen visar överlägsen respons på båda aktiva behandlingsarmarna, kommer intervallgranskningskommittén att rekommendera att studien avbryts.

Om det efter 30 försökspersoner fastställs av den interna granskningskommittén att en av de två doserna är betydligt effektivare hos patienter med särskilda egenskaper, kan den mindre effektiva dosen av L-citrullin avbrytas för dessa försökspersoner, t.ex. om de med mer Svår VOC svarar bara på den högre dosen, men de med mindre allvarlig VOC svarar lika bra på endera dos, försökspersoner med svår VOC kommer att anpassas till ett separat stratum och randomiseras endast till den högre dosen eller placebo.

Alla försökspersoner i både del 1 och del 2 kommer att få standardvård för analgesi enligt SCD-smärtbehandlingsprotokoll i överensstämmelse med Children's National ED-guide guidad individualiserad vårdplan, oavsett behandling med studiebehandling eller placebo. Slutet på studien definieras som datumet för det sista besöket av den sista försökspersonen i studien eller det senaste schemalagda förfarandet för den sista försökspersonen i studien.