Inyección de L-citrulina en pacientes de 6 a 21 años de edad con enfermedad de células falciformes que presentan crisis vaso-oclusiva (COV)

Diseño general:

Este es un estudio en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 6 a 21 años) con SCD que acuden a un departamento de emergencias (ED) con VOC. Es probable que los niños menores de 6 años sean reclutados en una fase posterior, una vez que se establezca la prueba de concepto en el régimen de dosis optimizado. Los sujetos elegibles tendrán SCD documentada. Se administrará L citrulina intravenosa (Turnobi™) o placebo además de la terapia estándar de VOC de atención a niños, adolescentes y adultos jóvenes que presenten SCD VOC, definida como un episodio doloroso sin otras causas aparentes de dolor y sin disfunción orgánica o signos significativos. de infección sistémica.

Este es un estudio de un solo centro, realizado en 2 partes:

Parte 1: Esta es una parte del estudio de dosis ascendente abierta. Después de obtener el consentimiento/asentimiento informado, los sujetos inscritos permanecerán en el servicio de urgencias durante un máximo de 7 horas, donde se administrará L-citrulina como se muestra en el panel de dosificación a continuación. Cada dosis se administrará secuencialmente hasta que se acumulen 5 sujetos por cohorte de dosis.

Paneles de dosificación en la Parte 1:

bolo de 25 mg/kg + infusión de 9 mg/kg/h; bolo de 50 mg/kg + infusión de 9 mg/kg/h; bolo de 100 mg/kg + infusión de 9 mg/kg/h; bolo de 100 mg/kg + infusión de 11 mg/kg/h;

Después de que cada panel de 5 ha sido dosificado, el investigador principal (PI) determina la respuesta a una dosis con el comité de revisión interna basándose principalmente en los efectos analgésicos evaluados mediante la revisión de la puntuación de la escala analógica visual (VAS), la dosificación de opioides y la tolerabilidad.

Si el panel de dosis se evalúa como seguro y 3 de 5 sujetos en una cohorte responden al tratamiento, el brazo de dosis actual continuará acumulando un total de 10 sujetos. Si el panel de dosis se evalúa como seguro; sin embargo, menos de 3 de los 5 sujetos responden, el brazo de dosis actual se detendrá y los sujetos serán reclutados para el siguiente panel de dosificación.

Se pueden acumular dos paneles adicionales de 5 a 10 sujetos que reciben dosis fuera de estos rangos a pedido del comité de revisión interna si se determina que es necesario para lograr los objetivos del estudio. Siempre que los datos emergentes lo respalden, los sujetos en estos paneles adicionales pueden recibir una inyección en bolo más baja o más alta, pero no más de 150 mg/kg en bolo y/o una dosis de infusión más baja o más alta, pero no más de 15 mg/kg/hora. . Se pueden inscribir hasta 60 sujetos en la Parte 1 del estudio con un tamaño de muestra probable de aproximadamente 40 sujetos.

La Parte 1 del estudio pretende seleccionar hasta 2 regímenes de dosis tolerados y efectivos para la Parte 2 del estudio.

Parte 2: Los regímenes de dosis óptimos (al menos 1 pero probablemente 2) seleccionados de la Parte 1 se analizarán en un diseño adaptativo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de elección del ganador. Esto permitirá la asignación de más sujetos a los mejores brazos de tratamiento en función de los datos emergentes. La eficacia se basará principalmente en el efecto analgésico evaluado por VAS/dosis compuesta de opioides, ingreso o no, y la tolerabilidad basada en las reacciones adversas al medicamento por parte del comité de revisión interna.

Un total de 60 sujetos participarán en la Parte 2. Los sujetos serán asignados aleatoriamente a 2 de las dosis seleccionadas de la Parte 1 y placebo en una proporción de 1:1:1. Después de que se hayan aleatorizado 30 sujetos (10 por brazo de tratamiento), se realizará un análisis intermedio. Si la dosis más alta proporciona un alivio del dolor notablemente mayor que la dosis más baja, sin problemas de seguridad, entonces se eliminará la dosis más baja. De lo contrario, si la eficacia y la seguridad parecen similares, se mantendrá la dosis más baja y se eliminará la dosis más alta. En otras palabras, se elegirá el brazo de tratamiento activo más exitoso para un estudio adicional versus placebo. El comité de revisión interna será responsable de tomar esta decisión. Posteriormente, 30 pacientes más serán aleatorizados en una proporción de 1:1 en los 2 brazos restantes del estudio (15 pacientes cada uno). En el caso improbable de que el brazo de placebo demuestre una respuesta superior a ambos brazos de tratamiento activo, el comité de revisión de intervalos recomendará interrumpir el estudio.

Si después de 30 sujetos, el comité de revisión interno determina que 1 de las 2 dosis es significativamente más efectiva en sujetos con características particulares, el régimen de dosis de L-citrulina menos efectivo puede abandonarse para esos sujetos, por ejemplo, si aquellos con más los VOC severos solo responden a la dosis más alta, pero aquellos con VOC menos severos responden igualmente bien a cualquier dosis, los sujetos con VOC severos se asignarán de manera adaptativa a un estrato separado y se aleatorizarán solo a la dosis más alta o al placebo.

Todos los sujetos, tanto en la Parte 1 como en la Parte 2, recibirán el estándar de atención para la analgesia según el protocolo de manejo del dolor SCD de acuerdo con el plan de atención individualizado guiado por la guía de Children's National ED, independientemente del tratamiento con el tratamiento del estudio o con placebo. El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto del estudio o último procedimiento programado del último sujeto del estudio.