Injection de L-citrulline chez des patients âgés de 6 à 21 ans atteints de drépanocytose présentant une crise vaso-occlusive (COV)

Conception générale:

Il s'agit d'une étude menée auprès d'enfants, d'adolescents et de jeunes adultes (6 à 21 ans) atteints de drépanocytose se présentant à un service d'urgence (SU) avec COV. Les enfants de moins de 6 ans sont susceptibles d'être recrutés dans une phase ultérieure, une fois la preuve de concept établie sur le schéma posologique optimisé. Les sujets éligibles auront documenté SCD. La L citrulline intraveineuse (Turnobi™) ou un placebo seront administrés en plus du traitement standard des COV aux enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un COV drépanocytaire - défini comme un épisode douloureux sans autres causes apparentes de douleur et sans dysfonctionnement ou signe significatif d'organe d'infection systémique.

Il s'agit d'une étude monocentrique, menée en 2 parties :

Partie 1 : Il s'agit d'une partie de l'étude à dose croissante en ouvert. Après avoir obtenu le consentement éclairé/l'assentiment, les sujets inscrits seront à l'urgence jusqu'à 7 heures où la L-citrulline sera administrée comme indiqué dans le tableau de dosage ci-dessous. Chaque dose sera administrée séquentiellement jusqu'à ce que 5 sujets par cohorte de dose soient accumulés.

Panneaux de dosage dans la partie 1 :

Bolus de 25 mg/kg + perfusion de 9 mg/kg/h ; Bolus de 50 mg/kg + perfusion de 9 mg/kg/h ; bolus de 100 mg/kg + perfusion de 9 mg/kg/h ; bolus de 100 mg/kg + perfusion de 11 mg/kg/h ;

Une fois que chaque panel de 5 personnes a reçu une dose, la réponse à une dose est déterminée par l'investigateur principal (IP) avec le comité d'examen interne sur la base principalement des effets analgésiques évalués par l'examen du score de l'échelle visuelle analogique (EVA), du dosage des opioïdes et de la tolérabilité.

Si le panel de dose est évalué comme sûr et que 3 des 5 sujets d'une cohorte répondent au traitement, le bras de dose actuel continuera à accumuler un total de 10 sujets. Si le panel de doses est évalué comme sûr ; cependant, moins de 3 des 5 sujets répondent, le bras de dose actuel sera arrêté et les sujets seront recrutés pour le panel de dosage suivant.

Deux panels supplémentaires de 5 à 10 sujets recevant des doses en dehors de ces plages peuvent être constitués à la demande du comité d'examen interne si cela est jugé nécessaire pour atteindre les objectifs de l'étude. Tant que cela est étayé par des données émergentes, les sujets de ces panels supplémentaires peuvent recevoir une injection de bolus inférieure ou supérieure mais pas supérieure à 150 mg/kg de bolus et/ou une dose de perfusion inférieure ou supérieure mais pas supérieure à 15 mg/kg/heure . Jusqu'à 60 sujets peuvent être inscrits dans la partie 1 de l'étude avec une taille d'échantillon probable d'environ 40 sujets.

La partie 1 de l'étude vise à sélectionner jusqu'à 2 schémas posologiques efficaces et tolérés pour la partie 2 de l'étude.

Partie 2 : Les schémas posologiques optimaux (au moins 1 mais probablement 2) sélectionnés dans la partie 1 seront analysés dans une conception adaptative randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. Cela permettra d'affecter plus de sujets au(x) meilleur(s) bras de traitement en fonction des données émergentes. L'efficacité sera basée principalement sur l'effet analgésique évalué par le composite EVA/dose d'opioïdes, à l'admission ou non, et la tolérance basée sur les effets indésirables du médicament par le comité d'examen interne.

Un total de 60 sujets participeront à la partie 2. Les sujets seront randomisés pour recevoir 2 des doses sélectionnées dans la partie 1 et un placebo dans un rapport 1:1:1. Une fois que 30 sujets (10 par groupe de traitement) ont été randomisés, une analyse intermédiaire sera effectuée. Si la dose la plus élevée procure nettement plus de soulagement de la douleur que la dose la plus faible - sans problème de sécurité - alors la dose la plus faible sera abandonnée. Sinon, si l'efficacité et l'innocuité semblent similaires, la dose la plus faible sera conservée et la dose la plus élevée sera abandonnée. En d'autres termes, le bras de traitement actif le plus efficace sera choisi pour une étude plus approfondie par rapport au placebo. Le comité de révision interne sera chargé de prendre cette décision. Par la suite, 30 autres patients seront randomisés selon un rapport 1:1 dans les 2 bras d'étude restants (15 patients chacun). Dans le cas peu probable où le bras placebo démontre une réponse supérieure aux deux bras de traitement actif, le comité d'examen des intervalles recommandera l'arrêt de l'étude.

Si après 30 sujets, il est déterminé par le comité d'examen interne que 1 des 2 doses est significativement plus efficace chez les sujets présentant des caractéristiques particulières, le schéma posologique de L-citrulline le moins efficace peut être abandonné pour ces sujets, p. les COV sévères ne répondent qu'à la dose la plus élevée, mais ceux dont les COV sont moins sévères répondent également bien à l'une ou l'autre des doses, les sujets avec des COV sévères seront répartis de manière adaptative dans une strate séparée et randomisés uniquement à la dose la plus élevée ou au placebo.

Tous les sujets des parties 1 et 2 recevront la norme de soins pour l'analgésie selon le protocole de gestion de la douleur SCD conformément au plan de soins individualisé guidé par l'orientation nationale de l'ED pour enfants, quel que soit le traitement avec le traitement à l'étude ou le placebo. La fin de l'étude est définie comme la date de la dernière visite du dernier sujet de l'étude ou de la dernière procédure programmée du dernier sujet de l'étude.