Injekce L-citrulinu u pacientů ve věku 6-21 let se srpkovitou anémií projevující se vazookluzivní krizí (VOC)

Celkový design:

Toto je studie u dětí, dospívajících a mladých dospělých (6 až 21 let) s SCD, kteří byli na pohotovosti (ED) s VOC. Děti mladší 6 let budou pravděpodobně přijaty v následující fázi, jakmile bude prokázána koncepce optimalizovaného dávkovacího režimu. Způsobilé subjekty budou mít zdokumentované SCD. Intravenózní L citrulin (Turnobi™) nebo placebo budou podávány navíc ke standardní péči VOC terapie dětem, dospívajícím a mladým dospělým s SCD VOC - definovanou jako bolestivá epizoda bez jiných zjevných příčin bolesti a bez významné orgánové dysfunkce nebo příznaků systémové infekce.

Jedná se o studii jednoho centra, která se provádí ve 2 částech:

Část 1: Toto je otevřená část studie se stoupající dávkou. Po získání informovaného souhlasu/souhlasu budou zařazené subjekty na ED po dobu až 7 hodin, kde jim bude podáván L-citrulin, jak je znázorněno na dávkovacím panelu níže. Každá dávka bude podávána postupně, dokud se nenashromáždí 5 subjektů na dávkovou kohortu.

Dávkovací panely v části 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuze; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuze; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuze; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/h infuze;

Poté, co byl každý panel z 5 podán, určí odpověď na dávku hlavní zkoušející (PI) s interní kontrolní komisí založenou především na analgetických účincích hodnocených hodnocením skóre vizuální analogové škály (VAS), dávkováním opioidů a snášenlivostí.

Pokud je panel dávek vyhodnocen jako bezpečný a 3 z 5 subjektů v kohortě reagují na léčbu, bude současná dávková větev nadále přibývat celkem 10 subjektů. Pokud je panel dávek vyhodnocen jako bezpečný; avšak méně než 3 z 5 subjektů zareagují, větev s aktuální dávkou bude zastavena a subjekty budou zařazeny do dalšího dávkovacího panelu.

Dva další panely s 5 až 10 subjekty, které dostávají dávky mimo tato rozmezí, mohou být seskupeny na žádost výboru pro interní revizi, pokud to bude považováno za nezbytné pro dosažení cílů studie. Dokud budou podloženy novými údaji, mohou subjekty v těchto dalších panelech dostávat nižší nebo vyšší bolusovou injekci, ale ne větší než 150 mg/kg bolus a/nebo nižší nebo vyšší infuzní dávku, ale ne vyšší než 15 mg/kg/hod. . Do části 1 studie může být zapsáno až 60 subjektů s pravděpodobnou velikostí vzorku přibližně 40 subjektů.

Část 1 studie je určena k výběru až 2 účinných a tolerovaných dávkových režimů pro část 2 studie.

Část 2: Optimální dávkové režimy (alespoň 1, ale pravděpodobně 2) vybrané z části 1 budou analyzovány v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném adaptivním návrhu výběru vítěze. To umožní přiřazení více subjektů do lepší léčebné větve/skupin na základě nově vznikajících údajů. Účinnost bude primárně založena na analgetickém účinku hodnoceném pomocí kombinace VAS/dávka opioidů, přijetí nebo ne, a snášenlivosti založené na nežádoucích účincích léku ze strany interní kontrolní komise.

Části 2 se zúčastní celkem 60 subjektů. Subjekty budou náhodně rozděleny do 2 dávek vybraných z části 1 a placeba v poměru 1:1:1. Poté, co bylo randomizováno 30 subjektů (10 na léčebné rameno), bude provedena prozatímní analýza. Pokud vyšší dávka poskytuje výrazně větší úlevu od bolesti než nižší dávka – bez problémů s bezpečností – pak bude nižší dávka vynechána. V opačném případě, pokud účinnost a bezpečnost vypadají podobně, bude nižší dávka zachována a vyšší dávka bude vynechána. Jinými slovy, pro další studii bude vybráno nejúspěšnější rameno aktivní léčby oproti placebu. Za toto rozhodnutí bude odpovědná komise pro vnitřní revizi. Následně bude 30 dalších pacientů randomizováno způsobem 1:1 ve zbývajících 2 větvích studie (15 pacientů v každé). V nepravděpodobném případě, že rameno s placebem vykazuje lepší odpověď na obě ramena s aktivní léčbou, doporučí komise pro intervalové hodnocení studii ukončit.

Pokud po 30 subjektech interní hodnotící komise určí, že 1 ze 2 dávek je významně účinnější u subjektů se zvláštními charakteristikami, lze méně účinný režim dávkování L-citrulinu u těchto subjektů vypustit, např. těžké VOC reagují pouze na vyšší dávku, ale ti s méně závažnými VOC reagují stejně dobře na obě dávky, jedinci se závažnými VOC budou adaptivně rozděleni do samostatné vrstvy a randomizováni pouze k vyšší dávce nebo placebu.

Všem subjektům v části 1 i části 2 bude poskytnuta standardní péče o analgezii podle protokolu zvládání bolesti SCD v souladu s národním plánem individualizované péče řízeného ED pro děti bez ohledu na léčbu studijní léčbou nebo placebem. Konec studie je definován jako datum poslední návštěvy posledního subjektu ve studii nebo poslední plánované procedury posledního subjektu ve studii.