L-citrullin injekció 6-21 éves, sarlósejtes betegségben szenvedő, vazookkluzív krízisben (VOC) szenvedő betegeknél

Általános kialakítás:

Ez a vizsgálat SCD-ben szenvedő gyermekeken, serdülőkön és fiatal felnőtteken (6-21 év), akik VOC-val sürgősségi osztályon (ED) jelentkeznek. A 6 éven aluli gyermekeket valószínűleg egy következő fázisban veszik fel, amint az optimalizált adagolási rend alapján bebizonyosodik a koncepció. A jogosult alanyoknak dokumentált SCD-vel kell rendelkezniük. Intravénás L-citrullint (Turnobi™) vagy placebót adnak a standard VOC-terápia mellett SCD VOC-ban szenvedő gyermekeknek, serdülőknek és fiatal felnőtteknek – a definíció szerint olyan fájdalmas epizód, amely a fájdalom egyéb nyilvánvaló okai nélkül, jelentős szervi diszfunkció vagy jelek nélkül jelentkezik. szisztémás fertőzés.

Ez egy egyközpontú tanulmány, amely 2 részből áll:

1. rész: Ez a vizsgálat nyílt, növekvő dózisú része. A tájékozott beleegyezés/beleegyezés megszerzése után a beiratkozott alanyok legfeljebb 7 órán keresztül az ED-ben lesznek, ahol L-citrullint adnak be az alábbi adagolási panelen látható módon. Minden egyes dózist egymás után kell beadni, amíg dóziscsoportonként 5 alany nem halmozódik fel.

Adagoló panelek az 1. részben:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/óra infúzió; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/óra infúzió; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/óra infúzió; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/óra infúzió;

Minden 5 tagú panel beadagolása után a fő vizsgáló (PI) határozza meg a dózisra adott választ a belső felülvizsgálati bizottsággal, elsősorban a vizuális analóg skála (VAS) pontszámának, az opioid adagolásnak és a tolerálhatóságnak a felülvizsgálata alapján értékelt fájdalomcsillapító hatások alapján.

Ha a dózispanel biztonságosnak bizonyult, és egy kohorszban az 5 alany közül 3 reagál a kezelésre, a jelenlegi adagolási ág továbbra is összesen 10 alanyt fog felhalmozni. Ha az adagpanel biztonságosnak minősül; azonban az 5 alany közül kevesebb, mint 3 reagál, az aktuális adagolási kart leállítjuk, és az alanyokat a következő adagoló panelbe veszik fel.

A belső felülvizsgálati bizottság kérésére további két, 5–10 alanyból álló panel gyűjthető össze, akik az ezen tartományokon kívül eső dózisokat kapják, ha a vizsgálat céljainak eléréséhez szükséges. Mindaddig, amíg a felmerülő adatok alátámasztják, az ezekben a kiegészítő panelekben szereplő alanyok kaphatnak alacsonyabb vagy magasabb bolus injekciót, de legfeljebb 150 mg/kg bolust és/vagy alacsonyabb vagy magasabb infúziós dózist, de legfeljebb 15 mg/kg/óra. . A vizsgálat 1. részébe legfeljebb 60 alany vonható be, körülbelül 40 alanyból álló valószínűsíthető mintamérettel.

A vizsgálat 1. része legfeljebb 2 hatékony és tolerálható adagolási rendet kíván kiválasztani a vizsgálat 2. részéhez.

2. rész: Az 1. részből kiválasztott optimális adagolási rendet (legalább 1, de valószínűleg 2) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált adaptív, kiválasztja a győztest elrendezésben elemzik. Ez lehetővé teszi több alany hozzárendelését a jobb kezelési ághoz a felmerülő adatok alapján. A hatékonyság elsősorban a VAS/opioiddózis-összetett módszerrel értékelt fájdalomcsillapító hatáson fog alapulni, függetlenül attól, hogy engedélyezett-e vagy sem, valamint a belső felülvizsgálati bizottság által a gyógyszermellékhatásokon alapuló tolerálhatóság.

Összesen 60 alany vesz részt a 2. részben. Az alanyokat az 1. részből és a placebóból 1:1:1 arányban kiválasztott 2 dózisra randomizálják. Miután 30 alanyt (kezelési karonként 10-et) randomizáltak, időközi elemzést kell végezni. Ha a nagyobb dózis jelentősen jobban csillapítja a fájdalmat, mint az alacsonyabb adag – biztonsági problémák nélkül –, akkor az alacsonyabb adagot el kell hagyni. Ellenkező esetben, ha a hatásosság és a biztonságosság hasonlónak tűnik, akkor az alacsonyabb adag megmarad, a magasabb adag pedig csökken. Más szóval, a placebóval szemben a legsikeresebb aktív kezelési kart választják ki további vizsgálatra. A döntés meghozataláért a belső bíráló bizottság lesz a felelős. Ezt követően további 30 beteget randomizálnak 1:1 arányban a fennmaradó 2 vizsgálati karba (egyenként 15 beteg). Abban a valószínűtlen esetben, ha a placebokar mindkét aktív kezelési karra jobb választ mutat, az intervallum-felülvizsgáló bizottság javasolni fogja a vizsgálat leállítását.

Ha 30 alany után a belső felülvizsgálati bizottság úgy ítéli meg, hogy a 2 dózisból 1 szignifikánsan hatékonyabb bizonyos jellemzőkkel rendelkező alanyoknál, akkor a kevésbé hatékony L-citrullin adagolási rend elvehető azoknál az alanyoknál, pl. A súlyos VOC-k csak a magasabb dózisra reagálnak, de a kevésbé súlyos VOC-ban szenvedők egyformán jól reagálnak bármelyik dózisra. A súlyos VOC-ban szenvedő alanyokat adaptív módon külön rétegbe sorolják, és csak a magasabb dózisra vagy a placebóra randomizálják.

Mind az 1., mind a 2. részben szereplő valamennyi alany standard fájdalomcsillapításban részesül az SCD fájdalomkezelési protokollja szerint, amely összhangban van a Children's National ED útmutató által irányított, egyénre szabott gondozási tervvel, függetlenül a vizsgálati kezeléssel vagy a placebóval végzett kezeléstől. A vizsgálat vége a vizsgálatban részt vevő utolsó alany utolsó látogatásának időpontja vagy az utolsó tervezett eljárás, a vizsgálat utolsó alanya.