L-Citrullin-Injektion bei Patienten im Alter von 6 bis 21 Jahren mit Sichelzellenanämie und vaso-okklusiver Krise (VOC)

Gesamtkonzept:

Dies ist eine Studie mit Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (6 bis 21 Jahre) mit SCD, die sich mit VOC in einer Notaufnahme (ED) vorstellen. Kinder unter 6 Jahren werden wahrscheinlich in einer nachfolgenden Phase rekrutiert, sobald der Wirksamkeitsnachweis für ein optimiertes Dosierungsschema erbracht ist. Berechtigte Probanden müssen SCD dokumentiert haben. Intravenöses L-Citrullin (Turnobi™) oder Placebo wird zusätzlich zur standardmäßigen VOC-Therapie an Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit SCD VOC verabreicht – definiert als schmerzhafte Episode ohne andere offensichtliche Schmerzursachen und ohne signifikante Organfunktionsstörungen oder -zeichen einer systemischen Infektion.

Dies ist eine Single-Center-Studie, die in zwei Teilen durchgeführt wird:

Teil 1: Dies ist ein offener Teil der Studie mit ansteigender Dosis. Nach Einholung der Einverständniserklärung/Einwilligung befinden sich die eingeschriebenen Probanden bis zu 7 Stunden in der Notaufnahme, wo L-Citrullin verabreicht wird, wie im nachstehenden Dosierungsfeld dargestellt. Jede Dosis wird nacheinander verabreicht, bis 5 Probanden pro Dosiskohorte angesammelt sind.

Dosierpanels in Teil 1:

25 mg/kg Bolus + 9 mg/kg/h Infusion; 50 mg/kg Bolus + 9 mg/kg/h Infusion; 100 mg/kg Bolus + 9 mg/kg/h Infusion; 100 mg/kg Bolus + 11 mg/kg/h Infusion;

Nachdem jedes Panel von 5 behandelt wurde, wird das Ansprechen auf eine Dosis vom Hauptprüfarzt (PI) mit dem internen Überprüfungsausschuss hauptsächlich auf der Grundlage der analgetischen Wirkungen bestimmt, die durch Überprüfung des Punktes der visuellen Analogskala (VAS), der Opioiddosierung und der Verträglichkeit bewertet werden.

Wenn das Dosispanel als sicher bewertet wird und 3 von 5 Probanden in einer Kohorte auf die Behandlung ansprechen, wird der aktuelle Dosisarm weiterhin insgesamt 10 Probanden umfassen. Wenn das Dosispanel als sicher bewertet wird; sprechen jedoch weniger als 3 der 5 Probanden an, wird der aktuelle Dosisarm gestoppt und die Probanden werden für das nächste Dosierungspanel rekrutiert.

Zwei zusätzliche Gruppen von 5 bis 10 Probanden, die Dosen außerhalb dieser Bereiche erhalten, können auf Anfrage des internen Überprüfungsausschusses zusammengestellt werden, wenn dies zum Erreichen der Studienziele als notwendig erachtet wird. Solange neue Daten dies unterstützen, können die Probanden in diesen zusätzlichen Panels eine niedrigere oder höhere Bolusinjektion, jedoch nicht mehr als 150 mg/kg Bolus und/oder eine niedrigere oder höhere Infusionsdosis, jedoch nicht mehr als 15 mg/kg/Stunde, erhalten . Bis zu 60 Probanden können in Teil 1 der Studie aufgenommen werden, mit einer wahrscheinlichen Stichprobengröße von etwa 40 Probanden.

Teil 1 der Studie soll bis zu 2 wirksame und verträgliche Dosierungsschemata für Teil 2 der Studie auswählen.

Teil 2: Die aus Teil 1 ausgewählten optimalen Dosierungsschemata (mindestens 1, aber wahrscheinlich 2) werden in einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten adaptiven Pick-the-Winner-Design analysiert. Dies ermöglicht die Zuweisung von mehr Probanden zu dem/den besseren Behandlungsarm/en basierend auf neuen Daten. Die Wirksamkeit basiert hauptsächlich auf der analgetischen Wirkung, die durch die VAS/Opioiddosis-Kombination, Zulassung oder nicht, beurteilt wird, und die Verträglichkeit basiert auf unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch das interne Überprüfungskomitee.

An Teil 2 nehmen insgesamt 60 Probanden teil. Die Probanden werden randomisiert 2 der aus Teil 1 ausgewählten Dosen und Placebo in einem Verhältnis von 1:1:1 zugeteilt. Nachdem 30 Probanden (10 pro Behandlungsarm) randomisiert wurden, wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Wenn die höhere Dosis deutlich mehr Schmerzlinderung bietet als die niedrigere Dosis – ohne Sicherheitsbedenken – wird die niedrigere Dosis fallen gelassen. Andernfalls, wenn Wirksamkeit und Sicherheit ähnlich aussehen, wird die niedrigere Dosis beibehalten und die höhere Dosis abgesetzt. Mit anderen Worten, der erfolgreichste aktive Behandlungsarm wird für weitere Studien im Vergleich zu Placebo ausgewählt. Diese Entscheidung trifft der interne Prüfungsausschuss. Anschließend werden in den verbleibenden 2 Studienarmen 30 weitere Patienten 1:1 randomisiert (je 15 Patienten). In dem unwahrscheinlichen Fall, dass der Placebo-Arm ein überlegenes Ansprechen auf beide aktiven Behandlungsarme zeigt, wird das Intervall-Überprüfungskomitee empfehlen, die Studie abzubrechen.

Wenn nach 30 Probanden vom internen Überprüfungsausschuss festgestellt wird, dass 1 der 2 Dosen bei Probanden mit bestimmten Merkmalen signifikant wirksamer ist, kann das weniger wirksame L-Citrullin-Dosierungsschema für diese Probanden fallen gelassen werden, z. B. wenn diejenigen mit mehr Patienten mit schwerer VOC sprechen nur auf die höhere Dosis an, Patienten mit weniger schwerer VOC sprechen jedoch gleich gut auf beide Dosen an. Patienten mit schwerer VOC werden adaptiv einer separaten Schicht zugeordnet und randomisiert nur der höheren Dosis oder Placebo zugeteilt.

Alle Probanden sowohl in Teil 1 als auch in Teil 2 erhalten eine Standardbehandlung für Analgesie gemäß dem SCD-Schmerzbehandlungsprotokoll im Einklang mit dem individuellen Behandlungsplan der nationalen ED-Richtlinie für Kinder, unabhängig von der Behandlung mit Studienbehandlung oder Placebo. Das Ende der Studie ist definiert als das Datum des letzten Besuchs des letzten Probanden in der Studie oder des letzten geplanten Eingriffs des letzten Probanden in der Studie.