Injeção de L-citrulina em pacientes de 6 a 21 anos com doença falciforme apresentando crise vaso-oclusiva (COV)

Design geral:

Este é um estudo em crianças, adolescentes e adultos jovens (6 a 21 anos) com DF que se apresentam a um departamento de emergência (DE) com VOC. É provável que crianças com menos de 6 anos sejam recrutadas em uma fase subsequente, uma vez que a prova de conceito seja estabelecida no regime de dose otimizado. Os indivíduos elegíveis terão SCD documentado. L citrulina intravenosa (Turnobi™) ou placebo será administrado além da terapia VOC padrão para crianças, adolescentes e adultos jovens apresentando SCD VOC - definido como episódio doloroso sem outras causas aparentes de dor e sem sinais ou disfunção orgânica significativa de infecção sistêmica.

Este é um estudo de centro único, conduzido em 2 partes:

Parte 1: Esta é uma parte de dose ascendente aberta do estudo. Depois de obter o consentimento/consentimento informado, os indivíduos inscritos ficarão no ED por até 7 horas, onde a L-citrulina será administrada conforme descrito no painel de dosagem abaixo. Cada dose será administrada sequencialmente até que 5 indivíduos por coorte de dose sejam acumulados.

Painéis de dosagem na Parte 1:

bolus de 25 mg/kg + infusão de 9 mg/kg/h; bolus de 50 mg/kg + infusão de 9 mg/kg/h; bolus de 100 mg/kg + infusão de 9 mg/kg/h; bolus de 100 mg/kg + infusão de 11 mg/kg/h;

Após cada painel de 5 ter sido administrado, a resposta a uma dose é determinada pelo Investigador Principal (PI) com o comitê de revisão interno com base principalmente nos efeitos analgésicos avaliados pela revisão da pontuação da Escala Visual Analógica (VAS), dosagem de opioides e tolerabilidade.

Se o painel de dose for considerado seguro e 3 de 5 indivíduos em uma coorte responderem ao tratamento, o braço de dose atual continuará acumulando um total de 10 indivíduos. Se o painel de dose for avaliado como seguro; no entanto, menos de 3 dos 5 indivíduos respondem, o braço de dose atual será interrompido e os indivíduos serão recrutados para o próximo painel de dosagem.

Dois painéis adicionais de 5 a 10 indivíduos que recebem doses fora desses intervalos podem ser formados a pedido do comitê interno de revisão, se determinado necessário para atingir os objetivos do estudo. Desde que apoiado por dados emergentes, os indivíduos nestes painéis adicionais podem receber uma injeção de bolus menor ou maior, mas não superior a 150 mg/kg em bolus e/ou uma dose de infusão menor ou maior, mas não superior a 15 mg/kg/hora . Até 60 indivíduos podem ser inscritos na Parte 1 do estudo com um tamanho de amostra provável de aproximadamente 40 indivíduos.

A Parte 1 do estudo destina-se a selecionar até 2 regimes de dosagem eficazes e tolerados para a Parte 2 do estudo.

Parte 2: Os regimes de dosagem ideais (pelo menos 1, mas provavelmente 2) selecionados da Parte 1 serão analisados ​​em um projeto de escolha do vencedor, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Isso permitirá a atribuição de mais indivíduos ao(s) melhor(es) braço(s) de tratamento com base nos dados emergentes. A eficácia será baseada principalmente no efeito analgésico avaliado por VAS/dose composta de opioides, admissão ou não, e tolerabilidade baseada em reações adversas a medicamentos pelo comitê interno de revisão.

Um total de 60 indivíduos participará da Parte 2. Os indivíduos serão randomizados para 2 das doses selecionadas da Parte 1 e placebo em uma proporção de 1:1:1. Após 30 indivíduos (10 por braço de tratamento) terem sido randomizados, uma análise intermediária será realizada. Se a dose mais alta estiver proporcionando mais alívio da dor do que a dose mais baixa - sem problemas de segurança -, a dose mais baixa será descartada. Caso contrário, se a eficácia e a segurança parecerem semelhantes, a dose mais baixa será mantida e a dose mais alta será descartada. Em outras palavras, o braço de tratamento ativo de maior sucesso será escolhido para um estudo mais aprofundado versus placebo. O comitê interno de revisão será responsável por tomar essa decisão. Posteriormente, mais 30 pacientes serão randomizados de forma 1:1 nos 2 braços restantes do estudo (15 pacientes cada). No caso improvável de o braço placebo demonstrar resposta superior a ambos os braços de tratamento ativo, o comitê de revisão de intervalo recomendará a interrupção do estudo.

Se após 30 indivíduos, for determinado pelo comitê interno de revisão que 1 das 2 doses é significativamente mais eficaz em indivíduos com características particulares, o regime de dose menos eficaz de L-citrulina pode ser descartado para esses indivíduos, por exemplo, se aqueles com mais VOC grave responde apenas à dose mais alta, mas aqueles com VOC menos grave respondem igualmente bem a qualquer dose, os indivíduos com VOC grave serão alocados de forma adaptativa em um estrato separado e randomizados apenas para a dose mais alta ou placebo.

Todos os indivíduos na Parte 1 e na Parte 2 receberão o padrão de atendimento para analgesia de acordo com o protocolo de gerenciamento da dor da SCD consistente com o plano de atendimento individualizado guiado pelo Departamento de Emergência Nacional para Crianças, independentemente do tratamento com o tratamento do estudo ou placebo. O final do estudo é definido como a data da última visita do último sujeito do estudo ou último procedimento agendado do último sujeito do estudo.