Инъекции L-цитруллина у пациентов в возрасте 6-21 лет с серповидно-клеточной анемией, проявляющейся вазоокклюзионным кризисом (ЛОК)

Общий дизайн:

Это исследование у детей, подростков и молодых людей (от 6 до 21 года) с ВСС, обратившихся в отделение неотложной помощи (ЭД) с ЛОС. Дети в возрасте до 6 лет, вероятно, будут привлечены к участию в последующей фазе после того, как будет установлено доказательство концепции оптимизированного режима дозирования. Подходящие субъекты будут иметь документально подтвержденную SCD. Внутривенно L-цитруллин (Turnobi™) или плацебо будет вводиться в дополнение к стандартной терапии ЛОС детям, подросткам и молодым людям с ВСС ЛОС, определяемой как болезненный эпизод без других очевидных причин боли и без значительной органной дисфункции или признаков системной инфекции.

Это одноцентровое исследование, проводимое в 2 частях:

Часть 1: Это открытая часть исследования с возрастающей дозой. После получения информированного согласия/согласия зарегистрированные субъекты будут находиться в отделении неотложной помощи до 7 часов, где будет вводиться L-цитруллин, как показано на панели дозирования ниже. Каждая доза будет вводиться последовательно до тех пор, пока не будет набрано 5 субъектов на дозовую группу.

Дозирующие панели в части 1:

25 мг/кг болюс + 9 мг/кг/ч инфузия; болюс 50 мг/кг + инфузия 9 мг/кг/ч; 100 мг/кг болюс + 9 мг/кг/ч инфузия; 100 мг/кг болюс + 11 мг/кг/ч инфузия;

После того, как каждая панель из 5 была введена, ответ на дозу определяется главным исследователем (ИП) с внутренним комитетом по рассмотрению на основе анальгетических эффектов, оцениваемых по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), дозировке опиоидов и переносимости.

Если группа доз оценивается как безопасная и 3 из 5 субъектов в когорте реагируют на лечение, группа с текущей дозой будет продолжать увеличиваться в общей сложности до 10 субъектов. Если панель дозы оценивается как безопасная; однако, если ответят менее 3 из 5 субъектов, группа с текущей дозой будет остановлена, и субъекты будут набраны в следующую группу дозирования.

Две дополнительные группы из 5-10 субъектов, получающих дозы за пределами этих диапазонов, могут быть собраны по запросу внутреннего наблюдательного комитета, если это будет сочтено необходимым для достижения целей исследования. При условии, что это подтверждается новыми данными, субъекты в этих дополнительных панелях могут получать более низкую или более высокую болюсную инъекцию, но не более 150 мг/кг болюса, и/или более низкую или более высокую инфузионную дозу, но не более 15 мг/кг/ч. . В Часть 1 исследования может быть включено до 60 субъектов с вероятным размером выборки примерно в 40 субъектов.

Часть 1 исследования предназначена для выбора до 2 эффективных и переносимых режимов дозирования для части 2 исследования.

Часть 2: Оптимальные режимы дозирования (по крайней мере, 1, но, возможно, 2), выбранные из Части 1, будут проанализированы в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом адаптивном дизайне «выбери победителя». Это позволит назначать больше субъектов в лучшие лечебные группы на основе новых данных. Эффективность будет основываться в первую очередь на анальгетическом эффекте, оцениваемом комбинацией ВАШ/дозы опиоидов, при госпитализации или нет, а также на переносимости, основанной на побочных реакциях на лекарственные средства внутренним комитетом по обзору.

В Части 2 примут участие в общей сложности 60 субъектов. Субъекты будут рандомизированы для получения 2 доз, выбранных из Части 1, и плацебо в соотношении 1:1:1. После рандомизации 30 субъектов (по 10 в группе лечения) будет проведен промежуточный анализ. Если более высокая доза обеспечивает заметно большее облегчение боли, чем более низкая доза - без каких-либо проблем с безопасностью - тогда более низкая доза будет снижена. В противном случае, если эффективность и безопасность выглядят одинаково, будет сохранена более низкая доза, а более высокая доза будет исключена. Другими словами, для дальнейшего исследования будет выбрана наиболее успешная группа активного лечения по сравнению с плацебо. Внутренний контрольный комитет будет нести ответственность за принятие этого решения. Впоследствии еще 30 пациентов будут рандомизированы в соотношении 1:1 в оставшиеся 2 группы исследования (по 15 пациентов в каждой). В маловероятном случае, когда группа плацебо демонстрирует лучший ответ на обе группы активного лечения, комитет по анализу интервалов рекомендует прекратить исследование.

Если после 30 субъектов внутренний контрольный комитет определил, что 1 из 2 доз значительно более эффективна у субъектов с определенными характеристиками, менее эффективный режим дозирования L-цитруллина может быть исключен для этих субъектов, например, если у пациентов с более тяжелые ЛОС реагируют только на более высокие дозы, но пациенты с менее тяжелыми ЛОС одинаково хорошо реагируют на любую дозу, субъекты с тяжелыми ЛОС будут адаптивно распределены в отдельную группу и рандомизированы только для более высоких доз или плацебо.

Все субъекты как в Части 1, так и в Части 2 будут получать стандартную обезболивающую помощь в соответствии с протоколом обезболивания SCD в соответствии с Индивидуальным планом медицинской помощи под руководством Детского национального руководства по неотложной помощи, независимо от лечения с помощью исследуемого лечения или плацебо. Окончание исследования определяется как дата последнего визита последнего субъекта в исследовании или последней запланированной процедуры последнего субъекта в исследовании.