L-citrulline-injectie bij patiënten van 6-21 jaar oud met sikkelcelziekte die zich presenteren met vaso-occlusieve crisis (VOC)

Algemeen ontwerp:

Dit is een studie bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (6 tot 21 jaar) met SCZ die zich met VOC op een afdeling spoedeisende hulp (SEH) presenteren. Kinderen jonger dan 6 jaar zullen waarschijnlijk in een volgende fase worden gerekruteerd, zodra het proof of concept is vastgesteld op basis van een geoptimaliseerd doseringsschema. In aanmerking komende proefpersonen hebben een gedocumenteerde SCZ. Intraveneuze L-citrulline (Turnobi™) of placebo zal worden toegediend als aanvulling op de standaard VOC-therapie aan kinderen, adolescenten en jongvolwassenen die zich presenteren met SCZ VOC - gedefinieerd als pijnlijke episode zonder andere duidelijke oorzaken van pijn en zonder significante orgaandisfunctie of tekenen van systemische infectie.

Dit is een onderzoek in één centrum, uitgevoerd in 2 delen:

Deel 1: Dit is een open-label deel van het onderzoek met oplopende dosis. Na het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming/instemming, zullen de geregistreerde proefpersonen maximaal 7 uur op de SEH blijven waar L-citrulline zal worden toegediend zoals weergegeven in het onderstaande doseringspaneel. Elke dosis zal achtereenvolgens worden toegediend totdat er 5 proefpersonen per dosiscohort zijn verzameld.

Doseerpanelen in deel 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/uur infusie; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/uur infusie; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/uur infusie; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/uur infusie;

Nadat elk panel van 5 is gedoseerd, wordt de respons op een dosis bepaald door de Principal Investigator (PI) met de interne beoordelingscommissie, voornamelijk op basis van analgetische effecten die worden beoordeeld door beoordeling van de Visual Analogue Scale (VAS)-score, opioïdendosering en verdraagbaarheid.

Als het dosispanel als veilig wordt beoordeeld en 3 van de 5 proefpersonen in een cohort op de behandeling reageren, zal de huidige dosisarm in totaal 10 proefpersonen blijven tellen. Als het dosispaneel als veilig wordt beoordeeld; minder dan 3 van de 5 proefpersonen reageren echter, de huidige doseringsarm wordt gestopt en de proefpersonen worden gerekruteerd voor het volgende doseringspanel.

Op verzoek van de interne beoordelingscommissie kunnen twee extra panels van 5 tot 10 proefpersonen worden samengesteld die doses buiten dit bereik krijgen, indien dit noodzakelijk wordt geacht om de doelstellingen van het onderzoek te bereiken. Zolang ondersteund door nieuwe gegevens, kunnen de proefpersonen in deze aanvullende panels een lagere of hogere bolusinjectie krijgen, maar niet meer dan 150 mg/kg bolus en/of een lagere of hogere infusiedosis maar niet meer dan 15 mg/kg/uur . Er kunnen maximaal 60 proefpersonen worden ingeschreven in deel 1 van het onderzoek met een waarschijnlijke steekproefomvang van ongeveer 40 proefpersonen.

Deel 1 van het onderzoek is bedoeld om maximaal 2 effectieve en goed verdragen doseringsregimes te selecteren voor deel 2 van het onderzoek.

Deel 2: De optimale doseringsregimes (minstens 1 maar waarschijnlijk 2) geselecteerd uit Deel 1 zullen worden geanalyseerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde adaptieve 'pick-the-winner'-opzet. Hierdoor kunnen meer proefpersonen worden toegewezen aan de betere behandelingsarm(en) op basis van opkomende gegevens. De werkzaamheid zal in de eerste plaats gebaseerd zijn op het analgetisch effect, beoordeeld aan de hand van de samenstelling van de VAS/opioïddosis, opname of niet, en de verdraagbaarheid op basis van bijwerkingen door de interne beoordelingscommissie.

In totaal zullen 60 proefpersonen deelnemen aan deel 2. De proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar 2 van de doses geselecteerd uit deel 1 en placebo in een verhouding van 1:1:1. Nadat 30 proefpersonen (10 per behandelarm) zijn gerandomiseerd, wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd. Als de hogere dosis aanzienlijk meer pijnverlichting geeft dan de lagere dosis - zonder veiligheidsproblemen - dan wordt de lagere dosis geschrapt. Anders, als de werkzaamheid en veiligheid vergelijkbaar lijken, wordt de lagere dosis behouden en wordt de hogere dosis geschrapt. Met andere woorden, de meest succesvolle actieve behandelarm zal worden gekozen voor verder onderzoek versus placebo. De interne toetsingscommissie is verantwoordelijk voor het nemen van dit besluit. Vervolgens zullen nog 30 patiënten 1:1 worden gerandomiseerd in de resterende 2 onderzoeksarmen (elk 15 patiënten). In het onwaarschijnlijke geval dat de placebo-arm een ​​superieure respons vertoont op beide actieve behandelingsarmen, zal de intervalbeoordelingscommissie aanbevelen de studie stop te zetten.

Als na 30 proefpersonen door de interne beoordelingscommissie wordt vastgesteld dat 1 van de 2 doses significant effectiever is bij proefpersonen met bepaalde kenmerken, kan het minder effectieve doseringsschema voor L-citrulline worden geschrapt voor die proefpersonen, bijv. ernstige VOS reageren alleen op de hogere dosis, maar degenen met minder ernstige VOS reageren even goed op beide doses, proefpersonen met ernstige VOS worden adaptief toegewezen aan een aparte stratum en alleen gerandomiseerd naar de hogere dosis of placebo.

Alle proefpersonen in zowel deel 1 als deel 2 krijgen standaardzorg voor analgesie volgens het SCD-pijnbeheerprotocol dat in overeenstemming is met het door de Children's National ED Guidance begeleide geïndividualiseerde zorgplan, ongeacht behandeling met studiebehandeling of placebo. Het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als de datum van het laatste bezoek van de laatste proefpersoon in de studie of de laatste geplande procedure van de laatste proefpersoon in de studie.