L-sitrulliini-injektio 6–21-vuotiailla potilailla, joilla on sirppisolutauti, johon liittyy vaso-okklusiivista kriisiä (VOC)

Kokonaissuunnittelu:

Tämä on tutkimus lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (6–21-vuotiailla), joilla on SCD ja jotka saapuvat päivystykseen (ED) haihtuvien orgaanisten yhdisteiden kanssa. Alle 6-vuotiaat lapset rekrytoidaan todennäköisesti seuraavassa vaiheessa, kun optimaalinen annostusohjelma on todistettu konseptille. Tukikelpoisilla aiheilla on dokumentoitu SCD. Suonensisäistä L-sitrulliinia (Turnobi™) tai lumelääkettä annetaan tavanomaisen VOC-hoidon lisäksi lapsille, nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on SCD VOC - määritellään kipeäksi jaksoksi ilman muita ilmeisiä kivun syitä ja ilman merkittäviä elinten toimintahäiriöitä tai merkkejä. systeemisestä infektiosta.

Tämä on yhden keskuksen tutkimus, joka on tehty kahdessa osassa:

Osa 1: Tämä on avoin, nouseva annos osa tutkimuksesta. Saatuaan tietoisen suostumuksen/suostumuksen tutkimukseen osallistuneet koehenkilöt ovat ED-hoidossa enintään 7 tuntia, jolloin L-sitrulliinia annetaan alla olevan annostuspaneelin mukaisesti. Jokainen annos annetaan peräkkäin, kunnes 5 koehenkilöä annoskohorttia kohden on kertynyt.

Annostelupaneelit osassa 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuusio; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuusio; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/h infuusio; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/h infuusio;

Kun jokainen viiden hengen paneeli on annosteltu, päätutkija (PI) määrittää vasteen annokseen sisäisen arviointikomitean kanssa ensisijaisesti analgeettisten vaikutusten perusteella, jotka on arvioitu visuaalisen analogisen asteikon (VAS) pistemäärän, opioidiannostuksen ja siedettävyyden arvioinnin perusteella.

Jos annospaneeli arvioidaan turvalliseksi ja 3 kohortin viidestä koehenkilöstä reagoi hoitoon, nykyiseen annosryhmään kertyy edelleen yhteensä 10 henkilöä. Jos annospaneeli on arvioitu turvalliseksi; kuitenkin vähemmän kuin 3 viidestä koehenkilöstä reagoi, nykyinen annosryhmä pysäytetään ja koehenkilöt rekrytoidaan seuraavaan annostuspaneeliin.

Sisäisen arviointikomitean pyynnöstä voidaan kerätä kaksi lisäpaneelia, jossa on 5–10 koehenkilöä, jotka saavat annoksia näiden rajojen ulkopuolella, jos se katsotaan tarpeelliseksi tutkimuksen tavoitteiden saavuttamiseksi. Niin kauan kuin uudet tiedot tukevat, näissä lisäpaneeleissa olevat kohteet voivat saada pienemmän tai suuremman bolusinjektion, mutta enintään 150 mg/kg boluksen ja/tai pienemmän tai suuremman infuusioannoksen, mutta enintään 15 mg/kg/tunti . Enintään 60 koehenkilöä voidaan ilmoittautua tutkimuksen osaan 1, ja todennäköinen otoskoko on noin 40 henkilöä.

Tutkimuksen osan 1 tarkoituksena on valita enintään 2 tehokasta ja siedettyä annosohjelmaa tutkimuksen osaan 2.

Osa 2: Osasta 1 valitut optimaaliset annostusohjelmat (vähintään 1 mutta todennäköisesti 2) analysoidaan satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa adaptiivisessa valitse voittaja -suunnitelmassa. Tämä mahdollistaa useamman koehenkilön osoittamisen parempaan hoitoryhmään uusien tietojen perusteella. Teho perustuu ensisijaisesti VAS/opioidiannosyhdistelmällä arvioituun kipua lievittävään vaikutukseen, hyväksytäänkö se vai ei, ja siedettävyyteen, joka perustuu lääkkeen haittavaikutuksiin sisäisen arviointikomitean toimesta.

Yhteensä 60 koehenkilöä osallistuu osaan 2. Koehenkilöt satunnaistetaan kahteen osasta 1 ja lumelääkkeestä valituista annoksista suhteessa 1:1:1. Kun 30 henkilöä (10 per hoitohaara) on satunnaistettu, suoritetaan välianalyysi. Jos suurempi annos lievittää huomattavasti enemmän kipua kuin pienempi annos – ilman turvallisuusongelmia – pienempi annos jätetään pois. Muussa tapauksessa, jos teho ja turvallisuus näyttävät samanlaisilta, pienempi annos säilyy ja suurempi annos pudotetaan. Toisin sanoen jatkotutkimukseen valitaan menestynein aktiivisen hoidon haara verrattuna lumelääkkeeseen. Tämän päätöksen tekemisestä vastaa sisäinen arviointikomitea. Myöhemmin 30 muuta potilasta satunnaistetaan 1:1-muodossa jäljellä oleviin kahteen tutkimushaaraan (15 potilasta kummassakin). Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että lumelääkeryhmä osoittaa paremman vasteen molempiin aktiivisiin hoitoryhmiin, väliarviointikomitea suosittelee tutkimuksen keskeyttämistä.

Jos sisäinen arviointikomitea toteaa 30 koehenkilön jälkeen, että yksi kahdesta annoksesta on huomattavasti tehokkaampi potilailla, joilla on tiettyjä ominaisuuksia, vähemmän tehokas L-sitrulliiniannos voidaan jättää pois näille koehenkilöille, esim. jos niillä, joilla on enemmän vakavat VOC-aineet reagoivat vain suurempaan annokseen, mutta ne, joilla on vähemmän vakavia VOC-yhdisteitä, reagoivat yhtä hyvin jompaankumpaan annokseen. Vakavia VOC-yhdisteitä omaavat koehenkilöt jaetaan adaptiivisesti erilliseen kerrokseen ja satunnaistetaan vain suurempaan annokseen tai lumelääkkeeseen.

Kaikki sekä osassa 1 että osassa 2 mainitut koehenkilöt saavat standardinmukaista analgesian hoitoa SCD-kivunhallintaprotokollan mukaisesti lasten kansallisen ED-ohjatun yksilöllisen hoitosuunnitelman mukaisesti riippumatta hoidosta tutkimushoidolla tai lumelääkkeellä. Tutkimuksen päättymispäiväksi määritellään tutkimuksen viimeisen koehenkilön viimeisen käynnin päivämäärä tai viimeinen määrätty toimenpide, viimeinen tutkimushenkilö.