L-citrullin-injektion hos patienter i alderen 6-21 år med seglcellesygdom med vaso-okklusiv krise (VOC)

Overordnet design:

Dette er en undersøgelse af børn, unge og unge voksne (6 til 21 år) med SCD, der præsenteres på en akutafdeling (ED) med VOC. Børn under 6 år vil sandsynligvis blive rekrutteret i en efterfølgende fase, når proof of concept er etableret på optimeret dosisregime. Støtteberettigede forsøgspersoner vil have dokumenteret SCD. Intravenøs L-citrullin (Turnobi™) eller placebo vil blive administreret ud over standardbehandling VOC-terapi til børn, unge og unge voksne med SCD VOC - defineret som smertefuld episode uden andre tilsyneladende årsager til smerte og uden væsentlig organdysfunktion eller tegn af systemisk infektion.

Dette er en enkeltcenterundersøgelse, udført i 2 dele:

Del 1: Dette er en åben-label, stigende dosis del af undersøgelsen. Efter at have opnået det informerede samtykke/samtykke, vil de tilmeldte forsøgspersoner være i ED i op til 7 timer, hvor L-citrullin vil blive administreret som vist i doseringspanelet nedenfor. Hver dosis vil blive administreret sekventielt, indtil 5 forsøgspersoner pr. dosiskohorte er opsamlet.

Doseringspaneler i del 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusion; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusion; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusion; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/time infusion;

Efter at hvert panel på 5 er blevet doseret, bestemmes respons på en dosis af Principal Investigator (PI) med den interne revisionskomité baseret primært på analgetiske effekter vurderet ved gennemgang af Visual Analogue Scale (VAS) score, opioiddosering og tolerabilitet.

Hvis dosispanelet vurderes sikkert, og 3 ud af 5 forsøgspersoner i en kohorte reagerer på behandlingen, vil den nuværende dosisarm fortsætte med at akkumulere i alt 10 forsøgspersoner. Hvis dosispanelet vurderes som sikkert; dog reagerer færre end 3 af de 5 forsøgspersoner, den aktuelle dosisarm vil blive stoppet, og forsøgspersonerne vil blive rekrutteret til det næste doseringspanel.

To yderligere paneler på 5 til 10 forsøgspersoner, der modtager doser uden for disse intervaller, kan opsamles efter anmodning fra den interne revisionskomité, hvis det vurderes nødvendigt for at nå undersøgelsens mål. Så længe det understøttes af nye data, kan forsøgspersonerne i disse yderligere paneler modtage en lavere eller højere bolusinjektion, men ikke større end 150 mg/kg bolus og/eller en lavere eller højere infusionsdosis, men ikke større end 15 mg/kg/time . Op til 60 forsøgspersoner kan tilmeldes del 1 af undersøgelsen med en sandsynlig stikprøvestørrelse på ca. 40 forsøgspersoner.

Del 1 af undersøgelsen er beregnet til at udvælge op til 2 effektive og tolererede dosisregimer til del 2 af undersøgelsen.

Del 2: De optimale dosisregimer (mindst 1 men sandsynligvis 2) udvalgt fra del 1 vil blive analyseret i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret adaptivt pick-the-winner design. Dette vil tillade tildeling af flere forsøgspersoner til de bedre behandlingsarme baseret på nye data. Effekten vil primært være baseret på analgetisk effekt vurderet ved VAS/opioiddosissammensætning, indlæggelse eller ej, og tolerabilitet baseret på bivirkninger af det interne bedømmelsesudvalg.

I alt 60 forsøgspersoner vil deltage i del 2. Forsøgspersonerne vil blive randomiseret til 2 af doserne valgt fra del 1 og placebo i forholdet 1:1:1. Efter at 30 forsøgspersoner (10 pr. behandlingsarm) er blevet randomiseret, vil der blive udført en interimanalyse. Hvis den højere dosis giver markant mere smertelindring end den lavere dosis - uden sikkerhedsproblemer - så vil den lavere dosis blive droppet. Ellers, hvis effektivitet og sikkerhed ligner hinanden, vil den lavere dosis blive bibeholdt, og den højere dosis vil blive droppet. Med andre ord vil den mest succesrige aktive behandlingsarm blive valgt til yderligere undersøgelse versus placebo. Den interne revisionskomité vil være ansvarlig for at træffe denne beslutning. Efterfølgende vil yderligere 30 patienter blive randomiseret i en 1:1 måde i de resterende 2 undersøgelsesarme (15 patienter hver). I det usandsynlige tilfælde, at placeboarmen udviser overlegen respons på begge aktive behandlingsarme, vil intervaludvalget anbefale at afbryde undersøgelsen.

Hvis det efter 30 forsøgspersoner fastslås af den interne bedømmelseskomité, at 1 af de 2 doser er væsentligt mere effektiv hos forsøgspersoner med særlige karakteristika, kan den mindre effektive dosis af L-citrullin droppes for disse forsøgspersoner, f.eks. svær VOC reagerer kun på den højere dosis, men dem med mindre alvorlig VOC reagerer lige godt på begge doser, forsøgspersoner med svær VOC vil adaptivt blive allokeret i et separat stratum og kun randomiseret til den højere dosis eller placebo.

Alle forsøgspersoner i både del 1 og del 2 vil modtage standardbehandling for analgesi i henhold til SCD-smertebehandlingsprotokol i overensstemmelse med Children's nationale ED-vejledning guidet individualiseret plejeplan, uanset behandling med undersøgelsesbehandling eller placebo. Slutningen af ​​undersøgelsen er defineret som datoen for det sidste besøg af det sidste forsøgsperson i undersøgelsen eller sidste planlagte procedure, det sidste emne i undersøgelsen.