L-瓜氨酸注射液治疗 6-21 岁出现血管闭塞性危象 (VOC) 的镰状细胞病患者

整体设计：

这是一项针对因 SCD 到急诊室 (ED) 并伴有 VOC 的儿童、青少年和年轻人（6 至 21 岁）的研究。 一旦在优化剂量方案上建立了概念证明，可能会在后续阶段招募 6 岁以下的儿童。 符合条件的受试者将有记录的 SCD。 静脉注射 L 瓜氨酸 (Turnobi™) 或安慰剂将作为 SCD VOC 的儿童、青少年和年轻成人的标准 VOC 治疗标准 - 定义为没有其他明显疼痛原因且没有明显器官功能障碍或体征的疼痛发作的全身感染。

这是一项单中心研究，分两部分进行：

第 1 部分：这是研究的开放标签、递增剂量部分。 在获得知情同意/同意后，登记的受试者将在 ED 中停留长达 7 小时，其中将按照下面的剂量面板中的描述施用 L-瓜氨酸。 每个剂量将按顺序给药，直到每个剂量组累积 5 个受试者。

第 1 部分中的剂量面板：

25 mg/kg 推注 + 9 mg/kg/hr 输注； 50 mg/kg 推注 + 9 mg/kg/hr 输注； 100 mg/kg 推注 + 9 mg/kg/hr 输注； 100 mg/kg 推注 + 11 mg/kg/hr 输注；

在每组 5 人给药后，主要研究者 (PI) 和内部审查委员会根据通过视觉模拟量表 (VAS) 评分、阿片类药物剂量和耐受性审查评估的镇痛效果来确定对剂量的反应。

如果剂量组被评估为安全并且队列中 5 名受试者中有 3 名受试者对治疗有反应，则当前剂量组将继续增加总共 10 名受试者。 如果剂量组被评估为安全的；然而，5 名受试者中只有不到 3 名有反应，当前剂量组将停止，受试者将被招募到下一个剂量小组。

如果确定有必要实现研究目标，则应内部审查委员会的要求，可以增加两个额外的 5 至 10 名受试者接受超出这些范围的剂量。 只要得到新兴数据的支持，这些附加组中的受试者可能会接受更低或更高的推注，但不超过 150 mg/kg 推注和/或更低或更高的输注剂量，但不超过 15 mg/kg/小时. 研究的第 1 部分最多可招募 60 名受试者，样本量可能约为 40 名受试者。

研究的第 1 部分旨在为研究的第 2 部分选择最多 2 个有效和耐受的剂量方案。

第 2 部分：从第 1 部分中选择的最佳剂量方案（至少 1 个，但可能是 2 个）将在随机、双盲、安慰剂对照的适应性赢家设计中进行分析。 这将允许根据新出现的数据将更多受试者分配到更好的治疗组。 疗效将主要基于通过 VAS/阿片类药物复合剂量评估的镇痛效果，入院与否，以及内部审查委员会基于药物不良反应的耐受性。

共有 60 名受试者将参加第 2 部分。受试者将被随机分配到从第 1 部分中选择的剂量中的 2 剂和安慰剂，比例为 1:1:1。 在随机分配 30 名受试者（每个治疗组 10 名）后，将进行中期分析。 如果较高剂量比较低剂量提供明显更多的疼痛缓解 - 没有安全问题 - 那么较低剂量将被放弃。 否则，如果疗效和安全性看起来相似，则保留较低的剂量，而放弃较高的剂量。 换句话说，将选择最成功的积极治疗组与安慰剂进行进一步研究。 内部审查委员会将负责做出这一决定。 随后，将以 1:1 的方式将另外 30 名患者随机分配到剩余的 2 个研究组（每组 15 名患者）中。 在不太可能出现的情况下，安慰剂组对两个积极治疗组都表现出更好的反应，间隔审查委员会将建议停止研究。

如果在 30 名受试者之后，内部审查委员会确定 2 剂中的 1 剂对具有特定特征的受试者显着更有效，则对于这些受试者可以放弃效果较差的 L-瓜氨酸剂量方案，例如，如果那些具有更多特征的受试者严重的 VOC 仅对较高剂量有反应，但那些不太严重的 VOC 对任一剂量的反应同样好，具有严重 VOC 的受试者将适应性地分配到一个单独的层中，并仅随机分配到较高剂量或安慰剂。

第 1 部分和第 2 部分中的所有受试者都将根据 SCD 疼痛管理方案接受镇痛护理标准，该方案符合儿童国家 ED 指南指导的个性化护理计划，无论是使用研究治疗还是安慰剂进行治疗。 研究结束定义为研究中最后一位受试者最后一次就诊的日期或研究中最后一位受试者最后一次预定程序的日期。