Iniezione di L-citrullina in pazienti di età compresa tra 6 e 21 anni con anemia falciforme che presentano crisi vaso-occlusive (VOC)

Disegno generale:

Questo è uno studio su bambini, adolescenti e giovani adulti (da 6 a 21 anni) con SCD che si presentano a un dipartimento di emergenza (DE) con VOC. È probabile che i bambini di età inferiore ai 6 anni vengano reclutati in una fase successiva, una volta stabilita la prova del concetto sul regime posologico ottimizzato. I soggetti idonei avranno una SCD documentata. Verrà somministrata per via endovenosa L citrullina (Turnobi™) o placebo in aggiunta alla terapia VOC standard di cura a bambini, adolescenti e giovani adulti che presentano SCD VOC - definito come episodio doloroso senza altre cause apparenti di dolore e senza disfunzione o segni d'organo significativi di infezione sistemica.

Questo è uno studio a centro singolo, condotto in 2 parti:

Parte 1: questa è una parte dello studio in aperto con dose crescente. Dopo aver ottenuto il consenso/assenso informato, i soggetti arruolati rimarranno in PS per un massimo di 7 ore dove verrà somministrata L-citrullina come illustrato nel pannello di dosaggio sottostante. Ciascuna dose verrà somministrata in sequenza fino al raggiungimento di 5 soggetti per coorte di dose.

Pannelli di dosaggio nella Parte 1:

25 mg/kg in bolo + 9 mg/kg/h infusione; 50 mg/kg in bolo + 9 mg/kg/h infusione; 100 mg/kg in bolo + 9 mg/kg/ora di infusione; 100 mg/kg in bolo + 11 mg/kg/h infusione;

Dopo che ogni pannello di 5 è stato dosato, la risposta a una dose è determinata dal Principal Investigator (PI) con il comitato di revisione interno basato principalmente sugli effetti analgesici valutati dalla revisione del punteggio della scala analogica visiva (VAS), dosaggio di oppioidi e tollerabilità.

Se il pannello della dose è valutato sicuro e 3 soggetti su 5 in una coorte rispondono al trattamento, il braccio della dose corrente continuerà ad accumulare un totale di 10 soggetti. Se il pannello della dose è valutato come sicuro; tuttavia, meno di 3 dei 5 soggetti rispondono, il braccio di dosaggio corrente verrà interrotto e i soggetti verranno reclutati nel pannello di dosaggio successivo.

Su richiesta del comitato di revisione interno, se ritenuto necessario per raggiungere gli obiettivi dello studio, possono essere costituiti due pannelli aggiuntivi da 5 a 10 soggetti che ricevono dosi al di fuori di questi intervalli. Se supportato da dati emergenti, i soggetti in questi pannelli aggiuntivi possono ricevere un'iniezione in bolo inferiore o superiore ma non superiore a 150 mg/kg di bolo e/o una dose di infusione inferiore o superiore ma non superiore a 15 mg/kg/ora . Nella Parte 1 dello studio possono essere arruolati fino a 60 soggetti con una probabile dimensione del campione di circa 40 soggetti.

La Parte 1 dello studio ha lo scopo di selezionare fino a 2 regimi di dose efficaci e tollerati per la Parte 2 dello studio.

Parte 2: I regimi di dosaggio ottimali (almeno 1 ma probabilmente 2) selezionati dalla Parte 1 saranno analizzati in un design pick-the-winner adattivo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Ciò consentirà l'assegnazione di più soggetti al/i braccio/i di trattamento migliore sulla base dei dati emergenti. L'efficacia si baserà principalmente sull'effetto analgesico valutato dal composito dose VAS/oppioidi, ammissione o meno, e sulla tollerabilità basata sulle reazioni avverse al farmaco da parte del comitato di revisione interno.

Un totale di 60 soggetti prenderanno parte alla Parte 2. I soggetti saranno randomizzati a 2 delle dosi selezionate dalla Parte 1 e al placebo in un rapporto 1:1:1. Dopo che 30 soggetti (10 per braccio di trattamento) sono stati randomizzati, verrà eseguita un'analisi ad interim. Se la dose più alta fornisce un sollievo dal dolore notevolmente maggiore rispetto alla dose più bassa - senza problemi di sicurezza - allora la dose più bassa verrà abbandonata. Altrimenti, se l'efficacia e la sicurezza sembrano simili, verrà mantenuta la dose più bassa e la dose più alta verrà abbandonata. In altre parole, il braccio di trattamento attivo di maggior successo sarà scelto per ulteriori studi rispetto al placebo. Il comitato di revisione interno sarà responsabile di prendere questa decisione. Successivamente, altri 30 pazienti saranno randomizzati in modo 1:1 nei restanti 2 bracci dello studio (15 pazienti ciascuno). Nel caso improbabile che il braccio placebo dimostri una risposta superiore a entrambi i bracci di trattamento attivo, il comitato di revisione dell'intervallo raccomanderà di interrompere lo studio.

Se dopo 30 soggetti, il comitato di revisione interno determina che 1 delle 2 dosi è significativamente più efficace in soggetti con caratteristiche particolari, il regime posologico di L-citrullina meno efficace può essere abbandonato per quei soggetti, ad es. VOC gravi rispondono solo alla dose più alta, ma quelli con VOC meno gravi rispondono ugualmente bene a entrambe le dosi, i soggetti con VOC gravi saranno assegnati in modo adattativo in uno strato separato e randomizzati solo alla dose più alta o al placebo.

Tutti i soggetti sia nella Parte 1 che nella Parte 2 riceveranno lo standard di cura per l'analgesia secondo il protocollo di gestione del dolore da SCD coerente con il piano di assistenza individualizzato guidato dalla guida nazionale per l'ED dei bambini, indipendentemente dal trattamento con il trattamento in studio o il placebo. La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto dello studio o dell'ultima procedura programmata l'ultimo soggetto dello studio.