L-citrullin-injeksjon hos pasienter i alderen 6-21 år med sigdcellesykdom med vaso-okklusiv krise (VOC)

Overordnet design:

Dette er en studie på barn, ungdom og unge voksne (6 til 21 år) med SCD presentert på en akuttmottak (ED) med VOC. Barn under 6 år vil sannsynligvis bli rekruttert i en påfølgende fase, når proof of concept er etablert på optimalisert doseregime. Kvalifiserte fag vil ha dokumentert SCD. Intravenøs L-citrullin (Turnobi™) eller placebo vil bli administrert i tillegg til standardbehandling VOC-terapi til barn, ungdom og unge voksne med SCD VOC - definert som smertefull episode uten andre åpenbare årsaker til smerte og uten signifikant organdysfunksjon eller tegn av systemisk infeksjon.

Dette er en enkeltsenterstudie, utført i 2 deler:

Del 1: Dette er en åpen-label, stigende dose del av studien. Etter å ha innhentet informert samtykke/samtykke, vil de registrerte forsøkspersonene være i akuttmottaket i opptil 7 timer hvor L-citrullin vil bli administrert som vist i doseringspanelet nedenfor. Hver dose vil bli administrert sekvensielt inntil 5 individer per dosekohort er påløpt.

Doseringspaneler i del 1:

25 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusjon; 50 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusjon; 100 mg/kg bolus + 9 mg/kg/time infusjon; 100 mg/kg bolus + 11 mg/kg/time infusjon;

Etter at hvert panel på 5 har blitt dosert, bestemmes respons på en dose av hovedetterforskeren (PI) med den interne evalueringskomiteen basert primært på analgetiske effekter vurdert ved gjennomgang av Visual Analogue Scale (VAS)-score, opioiddosering og tolerabilitet.

Hvis dosepanelet vurderes som trygt og 3 av 5 forsøkspersoner i en kohort responderer på behandlingen, vil den nåværende dosearmen fortsette å akkumulere totalt 10 forsøkspersoner. Hvis dosepanelet vurderes som trygt; Imidlertid reagerer færre enn 3 av de 5 forsøkspersonene, den nåværende dosearmen vil bli stoppet, og forsøkspersonene vil bli rekruttert til neste doseringspanel.

To ekstra paneler på 5 til 10 forsøkspersoner som mottar doser utenfor disse områdene kan samles på forespørsel fra den interne vurderingskomiteen hvis det anses nødvendig for å oppnå studiens mål. Så lenge det støttes av nye data, kan forsøkspersonene i disse tilleggspanelene få en lavere eller høyere bolusinjeksjon, men ikke mer enn 150 mg/kg bolus og/eller en lavere eller høyere infusjonsdose, men ikke større enn 15 mg/kg/time . Opptil 60 forsøkspersoner kan bli registrert i del 1 av studien med en sannsynlig utvalgsstørrelse på omtrent 40 forsøkspersoner.

Del 1 av studien er ment å velge opptil 2 effektive og tolererte doseregimer for del 2 av studien.

Del 2: De optimale doseregimene (minst 1 men sannsynligvis 2) valgt fra del 1 vil bli analysert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert adaptiv velg-vinner-design. Dette vil tillate tilordning av flere forsøkspersoner til de bedre behandlingsarmene basert på nye data. Effekten vil primært være basert på smertestillende effekt vurdert av VAS/opioiddosesammensatt, innleggelse eller ikke, og tolerabilitet basert på bivirkninger av den interne revisjonskomiteen.

Totalt 60 forsøkspersoner vil delta i del 2. Forsøkspersonene vil bli randomisert til 2 av dosene valgt fra del 1 og placebo i forholdet 1:1:1. Etter at 30 forsøkspersoner (10 per behandlingsarm) er randomisert, vil en interimsanalyse bli utført. Hvis den høyere dosen gir markant mer smertelindring enn den lavere dosen - uten sikkerhetsproblemer - vil den lavere dosen falle. Ellers, hvis effekt og sikkerhet ser like ut, vil den lavere dosen beholdes, og den høyere dosen vil bli droppet. Med andre ord vil den mest vellykkede aktive behandlingsarmen bli valgt for videre studier versus placebo. Den interne revisjonskomiteen vil være ansvarlig for å fatte denne avgjørelsen. Deretter vil ytterligere 30 pasienter randomiseres på en 1:1-måte i de resterende 2 studiearmene (15 pasienter hver). I det usannsynlige tilfellet at placeboarmen viser overlegen respons på begge aktive behandlingsarmene, vil intervallvurderingskomiteen anbefale å avbryte studien.

Hvis det etter 30 forsøkspersoner bestemmes av den interne revisjonskomiteen at 1 av de 2 dosene er betydelig mer effektive hos personer med spesielle egenskaper, kan det mindre effektive doseregimet med L-citrullin droppes for disse forsøkspersonene, f.eks. hvis de med mer Alvorlig VOC reagerer kun på den høyere dosen, men de med mindre alvorlig VOC reagerer like godt på begge dosene, individer med alvorlig VOC vil adaptivt fordeles i et eget stratum og randomiseres kun til den høyere dosen eller placebo.

Alle forsøkspersoner i både del 1 og del 2 vil motta standardbehandling for analgesi i henhold til SCD-smertebehandlingsprotokoll i samsvar med Children's National ED-veiledning guidet individualisert omsorgsplan, uavhengig av behandling med studiebehandling eller placebo. Slutten av studien er definert som datoen for det siste besøket til det siste forsøkspersonen i studien eller siste planlagte prosedyre det siste forsøkspersonen i studien.