Wstrzyknięcie L-cytruliny pacjentom w wieku 6-21 lat z niedokrwistością sierpowatokrwinkową objawiającą się kryzysem naczyniowo-okluzyjnym (VOC)

Ogólny projekt:

Jest to badanie z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 6 do 21 lat) z SCD zgłaszających się na oddział ratunkowy (SOR) z LZO. Dzieci w wieku poniżej 6 lat prawdopodobnie zostaną włączone do kolejnej fazy, po ustaleniu dowodu słuszności koncepcji optymalnego schematu dawkowania. Kwalifikujący się uczestnicy będą mieli udokumentowane SCD. Dożylna L-cytrulina (Turnobi™) lub placebo będą podawane jako uzupełnienie standardowej terapii LZO dzieciom, młodzieży i młodym dorosłym z SCD VOC – zdefiniowanym jako bolesny epizod bez innych widocznych przyczyn bólu i bez istotnej dysfunkcji narządu lub objawów infekcji ogólnoustrojowej.

Jest to jednoośrodkowe badanie, przeprowadzone w 2 częściach:

Część 1: Jest to otwarta część badania z rosnącą dawką. Po uzyskaniu świadomej zgody/zgody, włączeni pacjenci będą przebywać na SOR do 7 godzin, gdzie zostanie podana L-cytrulina, jak pokazano w panelu dawkowania poniżej. Każda dawka będzie podawana sekwencyjnie, aż do zgromadzenia 5 osobników na kohortę dawki.

Panele dozujące w części 1:

bolus 25 mg/kg + infuzja 9 mg/kg/godz.; bolus 50 mg/kg + infuzja 9 mg/kg/godz.; bolus 100 mg/kg + infuzja 9 mg/kg/godz.; bolus 100 mg/kg + infuzja 11 mg/kg/godz.;

Po podaniu każdej dawki z panelu 5, odpowiedź na dawkę jest określana przez głównego badacza (PI) wraz z wewnętrznym komitetem oceniającym, głównie na podstawie działania przeciwbólowego ocenianego na podstawie oceny wizualnej skali analogowej (VAS), dawkowania opioidów i tolerancji.

Jeśli panel dawek zostanie oceniony jako bezpieczny i 3 z 5 pacjentów w kohorcie zareaguje na leczenie, obecne ramię dawkowania będzie nadal gromadzić w sumie 10 pacjentów. Jeżeli panel dawek zostanie oceniony jako bezpieczny; jednakże mniej niż 3 z 5 osobników zareaguje, bieżąca grupa dawkowania zostanie zatrzymana, a osobniki zostaną zrekrutowane do następnego panelu dawkowania.

Dwa dodatkowe panele od 5 do 10 osób otrzymujących dawki spoza tych zakresów mogą zostać zgromadzone na wniosek wewnętrznego komitetu kontrolnego, jeśli zostanie to uznane za konieczne do osiągnięcia celów badania. Tak długo, jak jest to poparte pojawiającymi się danymi, osoby w tych dodatkowych panelach mogą otrzymywać mniejsze lub większe wstrzyknięcia w bolusie, ale nie większe niż 150 mg/kg w bolusie i/lub mniejszą lub wyższą dawkę we wlewie, ale nie większą niż 15 mg/kg/godz. . Do części 1 badania można włączyć maksymalnie 60 osób, przy czym prawdopodobna wielkość próby wynosi około 40 osób.

Część 1 badania ma na celu wybór maksymalnie 2 skutecznych i tolerowanych schematów dawkowania do części 2 badania.

Część 2: Optymalne schematy dawkowania (co najmniej 1, ale prawdopodobnie 2) wybrane z Części 1 zostaną przeanalizowane w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, adaptacyjnym projekcie typu „wybierz zwycięzcę”. Umożliwi to przypisanie większej liczby pacjentów do grupy lepszego leczenia w oparciu o pojawiające się dane. Skuteczność będzie opierać się przede wszystkim na działaniu przeciwbólowym ocenianym przez kompozyt VAS/dawka opioidu, przyjęcie lub nie, oraz tolerancję opartą na działaniach niepożądanych leku przez wewnętrzny komitet oceniający.

Łącznie 60 uczestników weźmie udział w Części 2. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 2 dawek wybranych z Części 1 i placebo w stosunku 1:1:1. Po zrandomizowaniu 30 pacjentów (10 na ramię leczenia) zostanie przeprowadzona analiza tymczasowa. Jeśli wyższa dawka zapewnia znacznie większą ulgę w bólu niż niższa dawka - bez problemów związanych z bezpieczeństwem - wówczas niższa dawka zostanie odrzucona. W przeciwnym razie, jeśli skuteczność i bezpieczeństwo będą podobne, mniejsza dawka zostanie zachowana, a wyższa zostanie odrzucona. Innymi słowy, ramię aktywnego leczenia, które odniosło największe sukcesy, zostanie wybrane do dalszych badań w porównaniu z placebo. Za podjęcie tej decyzji odpowiedzialna będzie wewnętrzna komisja rewizyjna. Następnie kolejnych 30 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do pozostałych 2 ramion badania (po 15 pacjentów w każdym). W mało prawdopodobnym przypadku, gdy ramię placebo wykaże lepszą odpowiedź na obie grupy aktywnego leczenia, komisja przeglądu okresowego zaleci przerwanie badania.

Jeśli po 30 osobach wewnętrzna komisja oceniająca stwierdzi, że 1 z 2 dawek jest znacznie bardziej skuteczna u osób o szczególnych cechach, mniej skuteczny schemat dawkowania L-cytruliny może zostać odrzucony dla tych osób, np. ciężkie LZO reagują tylko na wyższą dawkę, ale osoby z mniej poważnymi LZO reagują równie dobrze na obie dawki, osoby z ciężkimi LZO zostaną adaptacyjnie przydzielone do oddzielnej grupy i losowo przydzielone tylko do grupy otrzymującej wyższą dawkę lub placebo.

Wszyscy uczestnicy zarówno w Części 1, jak i Części 2 otrzymają standardową opiekę przeciwbólową zgodnie z protokołem leczenia bólu SCD, zgodnie z krajowymi wytycznymi SOR dla dzieci, zindywidualizowanym planem opieki, niezależnie od leczenia badanym lekiem lub placebo. Za koniec badania uważa się datę ostatniej wizyty ostatniego uczestnika badania lub ostatniego zaplanowanego zabiegu ostatniego uczestnika badania.