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アルツハイマー病における脳深部刺激:バイオマーカーと用量最適化

2023年12月4日 更新者:Andres M. Lozano、University Health Network, Toronto

アルツハイマー病における脳円蓋の脳深部刺激:臨床および画像バイオマーカーと用量最適化の調査

タイトル:

アルツハイマー病における脳円蓋の脳深部刺激:臨床および画像バイオマーカーと用量最適化の調査

目的:

アルツハイマー病 (AD) における脳深部刺激が、脳脊髄液 (CSF) 中の AD 病理のマーカーおよび陽電子放出断層撮影法 (PET) によるニューロ イメージングに及ぼす影響を評価し、電気刺激パラメーターを最適化すること。

人口規模:

12人の患者が募集され、この研究に登録されます。

研究デザイン:

これは、アルツハイマー病におけるCSFおよび脳アミロイド病理に対する脳刺激の影響を研究するために設計された前向き非盲検試験です。 さらに、患者はさまざまな刺激設定で神経心理学的検査を受け、最適な刺激パラメーターを決定するのに役立ちます。

学習期間:

患者は、DBS 移植手術を受ける前にスクリーニングとベースライン評価を完了し、その後 12 か月間フォローアップされます。

調査の概要

状態

完了

詳細な説明

背景/根拠:

何年にもわたる認識と治療の試みにもかかわらず、アルツハイマー病 (AD) は依然として蔓延し、困難な状態であり、診断が下されると重度の障害と死への容赦ない進行を伴います。 薬理学における最新の試みは、せいぜい非常に控えめな結果しか得ていません。 したがって、ADの進行を有意に遅らせ、AD脳の代謝環境を変化させるADの治療法は存在しない。

当社は、早期アルツハイマー病に対する世界初の脳深部刺激療法 (DBS) の安全性と実現可能性に関する第 I 相試験と、同じ集団を対象とした DBS の無作為化プラセボ対照第 II 相試験を実施し、発表しました。 これらの試験には、次の 3 つの目的がありました。1) AD における DBS の安全性の確立、2) AD における認知機能低下の遅延の可能性の研究、および 3) 局所的な脳刺激と影響を受けることが知られている領域における代謝変化との関係の研究。 AD神経変性による。

このような背景から、私たちは今、DBS for AD の試験を継続し、拡大したいと考えています。 現在提案されている研究の理論的根拠は、患者の選択と AD の DBS の刺激パラメーター用量を最適化することです。 脳アミロイド負荷、脳脊髄液(CSF)アルツハイマータンパク質代謝物に対するDBSの効果を測定し、記憶機能に対する急性効果についてさまざまな刺激パラメーター設定をスクリーニングします。 後者は、最適な刺激量を定義するために使用されます。

この研究の重要性は 2 つあります。1) アミロイド イメージングおよび CSF タンパク質の変化によって測定されるように、DBS が AD の脳病理学に直接影響を与える可能性があることを示す可能性があるため、その臨床効果の作用機序を提供します。記憶課題を使用して、DBS患者が記憶機能を改善するための最適な刺激パラメータを経験的に決定するための研究。

研究目的:

  1. AD病理に対するDBSの影響

    初期の結果は、DBS が早期アルツハイマー病 (AD) 患者の認知および記憶機能に影響を与える可能性があることを示唆しています。 ただし、DBS が脳内の CSF タンパク質バイオマーカーやアミロイド斑負荷などの AD の病理に直接影響を与えることができるかどうかは明らかではありません。 この研究の目的は、手術前後の CSF と脳プラーク負荷を分析して、DBS が AD に関連する中枢神経系の病理に影響を与えるかどうかを判断することです。

  2. 用量の最適化

現在、非運動状態(すなわち、 アルツハイマー病、うつ病、強迫性障害)は、大部分が恣意的に行われ、運動状態(つまり、 パーキンソン病、振戦)。 この研究の目的は、臨床的に意味のある用量最適化テストを確立することです。これは、実験的記憶タスクでの患者のパフォーマンスを使用して、最適な刺激設定を決定することです。

研究仮説:

私たちの研究には、次の探索的仮説があります。

私。 DBS は、タウ、リン酸化タウ、ベータ アミロイドなどの AD 病理の CSF バイオマーカーの変化につながる可能性があり、これはプラーク クリアランスと一致します ii。 DBS は、アミロイド PET イメージングによって示されるプラーク負荷の減少につながる可能性がある iii. 利点を最大化し、有害事象を最小限に抑える脳刺激の最適な用量は、術後期間に実行される急性記憶タスクを使用して選択できます。

設計と方法論:

これは、AD 脳病理に対する DBS の影響を測定し、術後の刺激パラメータの選択を最適化するために設計されたオープンラベルの前向き試験です。 12 人の患者が登録され、手術が行われ、非盲検法で追跡されます。 すべての被験者は、最後に登録された被験者が 12 か月追跡された時点の共通の締め切り日まで追跡されます。

患者の選択と登録:

  1. 前処理手順

    個々の科目のスケジュールは、以下の表形式で概説されており、図 1 にフローチャートとして表示されています。 この研究は、スクリーニング、ベースライン、手術、および刺激の 4 つのフェーズに分かれています。 すべての患者は、Toronto Western Hospital の Memory Clinic と地元の広告を通じて募集されます。 包含/除外基準を満たす患者は、参加のためにアプローチされます。 この研究には、インフォームド コンセントの 2 つの異なる期間があります。1 つ目は、研究担当者が研究に含めるために患者をスクリーニングできるようにする期間であり、2 つ目は、患者を正式に研究に登録する期間です。 図1は、特定された患者に対して行われるプロセスと、各段階での個々の被験者の推定数の概要を示しています。

    患者が研究神経科医によって特定されると、スクリーニングの同意が得られます。 この同意は、研究の第 1 段階への開始を通知し、患者が包含/除外基準を満たしていることを示します。 スクリーニング訪問中、患者は病歴と一般的な身体検査、薬物スクリーニング、心電図、関連する術前の血液検査、神経心理学的検査、精神医学的スクリーニングを受けます:アルツハイマー病評価スケール - 認知サブスケール(ADAS-Cog)臨床認知症評価(CDR) スケール、Neuropsychiatric Inventory (NPI)、Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)、Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD)、Young Mania Rating Scale (YMRS)。除外基準。 スクリーニングが完了すると、患者は研究チームによって検討され、試験を継続してベースライン段階に進むべきかどうかが決定されます。

    ベースライン段階では、正式な試験への参加を知らせるため、追加のインフォームド コンセントが必要になります。 ベースラインの調査は、ベースラインの同意に署名してから 2 か月以内に開始され、手術 (「移植」) の 1 日以内に行うことができます。 ベースライン調査には、スクリーニング中に行われるすべてのテストと検査 (ECG を除く) が含まれ、以下が追加されます。 、ニューロ イメージング (MRI およびアミロイド PET)、および AD タンパク質マーカーの腰椎穿刺 (LP)。 参加者はまた、手順に慣れるために、「投薬」段階で使用される急性実験記憶タスクを完了します。 これらの記憶課題では、患者は刺激 (物体、顔、場面、言葉など) を見て、それらを覚えるように求められます。 さらに、実験的な視覚的連想認識タスクは、センチネルのケースでメモリ固有の効果を識別するのに重要であったタスク (Hamani et al 2008) の単純化されたバージョンであり、この段階で導入されます。

    すべてのベースライン調査が完了すると、患者は手術と移植の予定が立てられます。

  2. 治療手順 - DBS手術

    DBS手術は、日常的に行われているように行われ、当センターで以前の18人のAD患者に対して行われました. 患者はトロント西部病院の医療画像部門に手術の朝に到着します。 彼らは頭の小さな部分を剃り、局所麻酔を浸透させた後、頭蓋骨に直接定位固定フレームを取り付けます。 このフレームにより正確な座標を取得できるため、埋め込まれた電極で脳の深部構造をターゲットにすることができます。 その後、患者はフレームを所定の位置に置いた状態で MRI スキャン (手術計画のため) を受け、続いて手術室に直接搬送されます。 麻酔チームは静脈ラインを挿入し、続いて全身麻酔 (GA) の導入と開始を行います。 電極の埋め込みとパルスジェネレータの埋め込みを含むケース全体は、患者が完全に眠った状態で全身麻酔下で行われます。 手術室では、フレームを介して患者の頭部が手術台に取り付けられ、追加の局所麻酔薬が頭皮に浸透します。 皮膚を切開し、頭蓋骨に直径 2.5 mm のバリ穴を 2 つ開けます。 DBS 電極は、早朝に得られた MRI スキャンで識別される円蓋ターゲットに配信されます。 患者は、ケース全体を通して監視されます。 移植後、手術の第 2 段階 (約 30 分) が開始され、右鎖骨の下に配置されたバッテリーに電極が接続されます。 患者が眠っている状態で、電極がバッテリーにトンネルされ、接続されます。 その後、頭と胸の両方の切開が閉じられ、患者は回復室に移されます。 手術後、患者は回復のために脳神経外科病棟に移されます。 手術後の最初の日に、電極の位置を確認するために脳の MRI を受けます。 電極が次善の場所にある場合 (例: 近くにあるがターゲット内ではない)、患者にはいくつかのオプションが提供されます: リードの再配置のための再手術、システムを所定の位置に置いたままデバイスをオンにする、システムを所定の位置に置いたままデバイスをオフのままにする、またはシステムを完全に取り外す。

    手術後の回復には 1 ~ 2 日かかる必要があり、患者は術後 2 日目に退院し、刺激装置はオフの位置になります。 患者は、退院後 2 週間で脳神経外科クリニックに戻り、傷を確認し、ステープルを外し、定期的な術後フォローアップを行います。

  3. その他の手続き

ベータ アミロイド陽電子放出断層撮影 (PET) スキャン。 ベータアミロイド PET スキャンは、患者の脳内のアミロイド負荷を推定し、DBS がこのプロセスに影響を与えるかどうかを調べるために使用されます。 Flutemetamol (GE ヘルスケア) は、FDA 承認のアミロイド PET 放射性トレーサーであり、カナダ保健省によって研究使用が承認されています。 PET スキャンは、シーメンス HRRT スキャナーで実行されます。 放射性トレーサーの摂取中、患者は静かで薄暗い部屋で、目を開け、耳を塞がないようにします。 5mCi ± 10% 放射性トレーサー注射の 90 分後、患者はスキャナーに配置され、20 分間の放射スキャンが取得され、続いて透過スキャンが行われます。

タンパク質分析のための腰椎穿刺 (LP)。 この手順は、患者が横になっている状態で行われます。 皮膚は滅菌溶液で洗浄されます。局所麻酔薬 3 ml を腰椎 4/5 レベルの皮膚および皮下組織に注射します。 6mlのCSFを取り出し、アリコートに分配する。 サンプルを直ちに凍結し、-80℃で保存します。 タウ、ホスホタウ、ベータアミロイドのCSFレベルは、標準的なタンパク質分析によって決定されます。 分析は、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI) ガイドラインに従って実行されます。

刺激用量発見研究。 患者の訪問時に、記憶性能に対するさまざまな刺激設定の効果をテストするように DBS がプログラムされます。 患者が疲れた場合、テスト セッションは最大 2.5 時間まで続きます。 設定は、患者が悪影響を感じたり経験したりしないように調整されます。 心拍数は、プログラミング中に監視されます。 患者は、その後の訪問中に最適な設定を決定するために、テストされた設定のそれぞれで記憶タスクを実行するように求められます。 この設定は、次回の訪問まで安定したままであり、その時点で設定が再度評価され、変更される可能性があります。 記憶課題では、患者は刺激 (例えば、物、顔、場面、言葉) を見て、刺激を思い出すように求められます。 各テストは約 5 ~ 10 分続きます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

11

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5T 2S8
        • Toronto Western Hospital, University Health Network

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

45年~85年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. -被験者および信頼できる介護者によって署名されたインフォームドコンセント
  2. 45-85 歳 (包括的)
  3. -国立老化研究所アルツハイマー病協会の基準によると、アルツハイマー病の可能性があります。
  4. -スクリーニング時の臨床認知症評価(CDR)のグローバル評価0.5または1。
  5. -スクリーニングおよびベースラインで12〜30のADAS-cog-11スコア(ADAS-cog項目1でスコア≥4)または16〜28のミニ精神状態検査(MMSE)。
  6. -女性の場合、閉経後、外科的に無菌であるか、研究期間中避妊法を使用する意思がある。
  7. 患者には、利用可能な介護者またはその他の適切な知識のある情報提供者がいて、日常の活動と機能について確実に報告し、参加のためのインフォームド コンセントに署名することができます。
  8. -患者は自宅に住んでおり、研究期間中家にいる可能性が高い.
  9. -一般的な医療健康評価(GMHR)≥3(一般的な健康状態が良好または優れている)。
  10. -患者は、DBS外科チームによって判断された脳深部刺激装置の配置に適した外科的候補者でなければなりません。
  11. 標準化されたテストが実施される言語の流暢さ (口頭および筆記)。
  12. -患者は、インフォームドコンセントフォームに署名する前に少なくとも60日間、安定した用量のコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)薬(ドネペジル、ガランタミン、またはリバスチグミン)を服用しており、研究の過程で用量を変更する意図はありません(注: これらの薬は、研究参加期間中、研究開始後に開始、中止、または変更することはできません)。

除外基準:

  1. -Neuropsychiatric Inventory(NPI)の合計スコアが10以上、またはいずれかのNPIドメインで4以上のスコア(臨床的に重要な精神神経症状)。 無関心スコア≧4 許容範囲。
  2. -調査員の意見で自殺のリスクがある被験者、または被験者が「自殺念慮」の項目4または5に「はい」と答えた(評価時)スクリーニングまたはベースライン訪問時のC-SSRS。
  3. -スクリーニング訪問時のうつ病および認知症のコーネルスケール(CSDD)スコア> 10
  4. -スクリーニング訪問時のヤングマニア評価尺度(YMRS)≥11
  5. -統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害などの現在の主要な精神障害 スクリーニング訪問時の精神科の相談に基づく
  6. -被験者は、研究への参加に同意する前の2年間に自殺を試みました。
  7. 研究者の判断では、被験者は研究への参加中に自殺行動の重大なリスクにさらされています
  8. -研究への参加に同意する前の2年間の頭部外傷の履歴
  9. -脳腫瘍、硬膜下血腫、またはその他の臨床的に重要な(研究者の判断で)CTまたはMRIの空間占有病変の病歴
  10. 活動性精神障害
  11. 精神遅滞
  12. -精神障害の診断および統計マニュアル、第4版、テキスト改訂版(DSM-IV-TR)で定義されている現在のアルコールまたは薬物乱用
  13. PETスキャンの禁忌(インスリン依存性糖尿病など)
  14. 埋め込まれた金属デバイスを含む MRI スキャンの禁忌 (例: MRI 対応ではない心臓ペースメーカーまたは神経刺激装置。いくつかの人工関節金属ピン;外科用クリップ;または他の埋め込まれた金属部品)、または閉所恐怖症または限られたスペースでの不快感。
  15. -インフォームドコンセントフォームに署名する前の1年間の放射線被ばくは、この研究からの放射線被ばくと組み合わせて5レムを超える。
  16. -研究者および/または登録審査委員会の意見では、研究への参加を妨げる異常な検査結果。
  17. -調査員および/または登録審査委員会の意見で、研究への参加を妨げる異常な心血管または神経血管障害。
  18. 記憶喪失またはアルツハイマー病の治療のために処方された薬の不安定な用量。
  19. -現在、治験責任医師および/または登録審査委員会の意見で、研究への参加を妨げる非AD薬を処方している。
  20. -プロトコルのフォローアップ要件を順守できない、または順守したくない。
  21. 平均余命は 1 年未満です。
  22. -別の同時臨床試験に積極的に登録されています。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理
  • 割り当て:なし
  • 介入モデル:単一グループの割り当て
  • マスキング:なし(オープンラベル)

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的:処理
すべての患者には脳深部刺激システムが埋め込まれ、個別化された脳円蓋刺激を受けます。パラメータは、用量設定認知テストに基づいて選択されます。
Fornixのパーソナライズされた脳深部刺激

この研究は何を測定していますか?

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
アルツハイマー病評価スケール - 認知サブスケール (ADAS-Cog) の変化
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後1、3、6、9、12ヶ月
認知能力
スクリーニング、ベースライン、術後1、3、6、9、12ヶ月
臨床認知症評価(CDR)スケールの変更
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
認知症の病期分類、最小スコア 0 (より良い) および最大スコア 3 (より悪い)
スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
PETスキャンの変化
時間枠:ベースライン、術後6、12ヶ月
脳内のアミロイドベータのレベル
ベースライン、術後6、12ヶ月
アルツハイマー病の脳脊髄液 (CSF) バイオマーカーの変化
時間枠:ベースライン、術後6、12ヶ月
CSF中のアミロイドベータ、タウタンパク質のレベル
ベースライン、術後6、12ヶ月
MRIスキャンの変化
時間枠:ベースライン、術後6、12ヶ月
特定の脳領域の体積
ベースライン、術後6、12ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
アルツハイマー病共同研究 日常生活インベントリー23項目尺度(ADCS-ADL23)
時間枠:ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月
基本的および器用な日常活動を行う能力、最小スコア 0 (悪い)、最大スコア 78 (良い)
ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月
ホプキンス言語学習テスト (HVLT)
時間枠:ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月
言葉の記憶
ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月
視覚連想記憶テスト
時間枠:ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月
視覚刺激の記憶
ベースライン、術後3、6、9、12ヶ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
神経精神医学インベントリー (NPI)
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
神経精神症状のレベルを評価します
スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
認知症のうつ病のコーネルスケール (CSDD)
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
大うつ病性障害の症状を評価します。定性的(症状の有無);最小スコア 0 (より良い) および最大スコア 2 (深刻)
スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
コロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS)
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
このスケールは、管理のトレーニングを受けた個人が使用することを目的としています。 Columbia-Suicide Severity Rating Scale に含まれる質問は、推奨プローブです。 最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、スケールを管理する個人の判断に依存します。
スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
ヤングマニア評価尺度(YMRS)
時間枠:スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月
躁病の症状を評価します。 尺度には、0 ~ 8 点で評価される 4 つの項目と、0 ~ 4 点で評価される 7 つの項目が含まれます。 最小スコア = 0 (良い)、最大スコア = 60 (悪い)。
スクリーニング、ベースライン、術後 3、6、9、12 か月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

捜査官

  • 主任研究者:Andres Lozano, MD, PhD、University Health Network, Toronto

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年12月19日

一次修了 (実際)

2023年12月5日

研究の完了 (実際)

2023年12月5日

試験登録日

最初に提出

2021年4月16日

QC基準を満たした最初の提出物

2021年4月21日

最初の投稿 (実際)

2021年4月22日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年12月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年12月4日

最終確認日

2023年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

IPD プランの説明

科学雑誌での出版に必要な場合。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

はい

米国で製造され、米国から輸出された製品。

はい

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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