Estimulação cerebral profunda na doença de Alzheimer: biomarcadores e otimização de dose

Antecedentes/Justificativa:

Apesar de anos de reconhecimento e tentativas de tratamento, a Doença de Alzheimer (DA) continua sendo uma condição generalizada e desafiadora, com uma progressão inexorável para incapacidade grave e morte assim que o diagnóstico é feito. As últimas tentativas farmacológicas produziram, na melhor das hipóteses, resultados muito modestos. Não existe, portanto, nenhum tratamento para a DA que retarde significativamente sua progressão e altere o meio metabólico dos cérebros com DA.

Conduzimos e publicamos o primeiro estudo mundial de segurança e viabilidade de fase I da estimulação cerebral profunda (DBS) para o início da doença de Alzheimer e o primeiro estudo randomizado de Fase II, controlado por placebo, de DBS na mesma população. Esses ensaios tiveram os três objetivos a seguir: 1) estabelecer a segurança do DBS na DA, 2) estudar a possível desaceleração do declínio cognitivo na DA e 3) estudar a relação entre a estimulação cerebral focal e alterações metabólicas em regiões sabidamente afetadas pela neurodegeneração da DA.

Com esse histórico, agora queremos continuar e expandir nosso DBS para testes de AD. A lógica do estudo atualmente proposto é otimizar a seleção de pacientes e a dose do parâmetro de estimulação para DBS para DA. Mediremos os efeitos do DBS na carga amilóide cerebral, nos metabólitos da proteína Alzheimer no líquido cefalorraquidiano (CSF) e examinaremos várias configurações de parâmetros de estimulação para seus efeitos agudos na função de memória. Este último será utilizado na tentativa de definir a dose ideal de estimulação.

O significado deste estudo é duplo: 1) Uma possível demonstração de que o DBS pode influenciar diretamente a patologia cerebral na DA, conforme medido por imagem amiloide e alterações da proteína do LCR, fornecendo, portanto, um mecanismo de ação para seus efeitos clínicos e 2) o primeiro estudo para determinar empiricamente, usando uma tarefa de memória, os parâmetros de estimulação ideais para pacientes DBS para melhorar a função de memória.

Objetivos do estudo:

1. Influência do DBS na Patologia da DA

   Os primeiros resultados sugerem que o DBS pode influenciar as funções cognitivas e de memória em pacientes com doença de Alzheimer (DA) precoce. Não está claro, no entanto, se o DBS pode influenciar diretamente a patologia na DA, como biomarcadores de proteína no LCR e carga de placa amilóide no cérebro. O objetivo deste estudo é analisar o LCR e a carga da placa cerebral antes e depois da cirurgia para determinar se o DBS influencia a patologia do sistema nervoso central associada à DA.

2. Otimização de dose

Atualmente, selecionar a dose de estimulação ideal para pacientes com condições não motoras (ou seja, Doença de Alzheimer, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo) é realizado em grande parte de forma arbitrária e se baseia fortemente em configurações usadas em condições motoras (ou seja, Doença de Parkinson, Tremor). O objetivo deste estudo é estabelecer um teste de otimização de dose clinicamente significativo que usará o desempenho dos pacientes em uma tarefa de memória experimental para determinar as configurações de estimulação ideais.

Hipóteses de estudo:

Nosso estudo tem as seguintes hipóteses exploratórias:

eu. O DBS pode levar a alterações nos biomarcadores do LCR da patologia da DA, incluindo tau, tau fosforilada e beta-amilóide, consistente com a depuração da placa ii. DBS pode levar a reduções na carga de placa, demonstrada por imagens de PET amilóide iii. A dose ideal de estimulação cerebral, que maximiza os benefícios e minimiza os eventos adversos, pode ser selecionada por meio de uma tarefa de memória aguda realizada no período pós-operatório.

Projeto e Metodologia:

Este é um estudo prospectivo aberto projetado para medir a influência do DBS na patologia cerebral da DA e para otimizar a seleção de parâmetros de estimulação no pós-operatório. Doze (12) pacientes serão inscritos e operados e acompanhados de forma aberta. Todas as disciplinas serão acompanhadas até uma data de encerramento comum, que será no momento em que a última disciplina matriculada for acompanhada por 12 meses.

Seleção e inscrição de pacientes:

1. Procedimentos de pré-tratamento

   A programação para assuntos individuais é descrita abaixo em formato de tabela e é exibida na Figura 1 como um fluxograma. Este estudo é dividido em quatro fases: triagem, linha de base, cirurgia e estimulação. Todos os pacientes serão recrutados por meio da clínica de memória do Toronto Western Hospital e de anúncios locais. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão/exclusão serão abordados para participação. Haverá dois períodos distintos de consentimento informado neste estudo: o primeiro, para permitir que os investigadores do estudo triem os pacientes para inclusão no estudo, e o segundo, para inscrever formalmente os pacientes no estudo. A Figura 1 descreve o processo que ocorrerá para os pacientes identificados e o número estimado de sujeitos individuais em cada estágio.

   Assim que os pacientes forem identificados pelo neurologista do estudo, será obtido o consentimento para a triagem. Este consentimento sinalizará a entrada na primeira fase do estudo e indica que o paciente atende aos critérios de inclusão/exclusão. Durante a visita de triagem, os pacientes serão submetidos a um histórico médico e exame físico geral, triagem de medicamentos, eletrocardiograma, exames de sangue pré-operatórios relevantes, testes neuropsicológicos e triagem psiquiátrica: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog) Avaliação Clínica de Demência (CDR), Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS), Escala de Cornell para Depressão em Demência (CSDD), Escala de Avaliação de Mania Jovem (YMRS), que será usada para classificar os participantes por inclusão/ critério de exclusão. Uma vez concluída a triagem, os pacientes serão discutidos pela equipe do estudo para determinar se devem continuar no estudo e progredir para o estágio inicial.

   O estágio de linha de base exigirá um consentimento informado adicional, pois este estágio sinaliza a entrada no julgamento formal. As investigações iniciais começarão dentro de 2 meses após a assinatura do consentimento inicial e podem ocorrer até 1 dia após a cirurgia ("implante"). As investigações de linha de base incluirão todos os testes e exames feitos durante a Triagem (exceto o ECG), com a adição de: a Escala de 23 itens do Inventário de Atividades de Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer (ADCS-ADL23), o Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins (HVLT) , neuroimagem (MRI e PET amiloide), bem como uma punção lombar (LP) para marcadores de proteína AD. Os participantes também completarão tarefas experimentais de memória aguda que serão usadas na fase de 'dosagem', para familiarizá-los com o procedimento. Para essas tarefas de memória, os pacientes visualizarão estímulos (por exemplo, objetos, rostos, cenas, palavras) e, em seguida, serão solicitados a se lembrar deles. Além disso, uma tarefa experimental de reconhecimento associativo visual, que é uma versão simplificada daquela que foi crítica na identificação de efeitos específicos de memória no caso sentinela (Hamani et al 2008), será introduzida nesta fase.

   Assim que todas as investigações iniciais estiverem concluídas, os pacientes serão agendados para cirurgia e implantação.

2. Procedimentos de tratamento - cirurgia DBS

   A cirurgia DBS será realizada como é feito rotineiramente e foi realizada nos 18 pacientes anteriores com DA em nosso centro. Os pacientes chegarão na manhã da cirurgia ao departamento de imagens médicas do Toronto Western Hospital. Eles terão uma pequena parte de sua cabeça raspada e, em seguida, uma armação estereotáxica fixada diretamente em seu crânio, após infiltração com anestesia local. O quadro permite que coordenadas precisas sejam adquiridas para que as estruturas cerebrais profundas possam ser direcionadas com eletrodos implantados. O paciente será então submetido a uma ressonância magnética (para planejamento cirúrgico) com o quadro no lugar, seguido de transporte direto para a sala de cirurgia. A equipe de anestesia irá inserir uma linha intravenosa seguida de indução e início da anestesia geral (GA). Todo o caso, incluindo a implantação do eletrodo e implantação do gerador de pulsos, será feito sob anestesia geral com o paciente totalmente adormecido. Na sala de cirurgia, a cabeça do paciente, por meio da armação, será fixada à mesa da sala de cirurgia e o couro cabeludo será infiltrado com anestésico local adicional. Uma incisão na pele será feita e dois orifícios de trepanação de 2,5 mm de diâmetro serão perfurados no crânio. Um eletrodo DBS será entregue no alvo fórnix conforme identificado na ressonância magnética obtida no início da manhã. O paciente será monitorado durante todo o processo. Uma vez implantado, inicia-se a segunda etapa da operação (cerca de 30 min) em que os eletrodos são conectados a uma bateria colocada sob a clavícula direita. Com o paciente dormindo, os eletrodos são encapsulados na bateria e conectados. As incisões na cabeça e no tórax são então fechadas e o paciente é transferido para a sala de recuperação. Após a cirurgia, o paciente será transferido para a ala neurocirúrgica para recuperação. No primeiro dia pós-operatório, eles passarão por uma ressonância magnética do cérebro para confirmar a localização do eletrodo. Se os eletrodos estiverem em um local abaixo do ideal (por exemplo, próximo, mas não dentro do alvo), serão oferecidas várias opções aos pacientes: reoperação para reposicionamento do eletrodo, deixar o sistema no lugar e ligar o dispositivo, deixar o sistema no lugar e manter o dispositivo desligado ou remover completamente o sistema.

   A recuperação após a cirurgia deve levar de 1 a 2 dias, e os pacientes recebem alta no 2º dia pós-operatório, com o estimulador na posição desligado. Os pacientes retornarão à clínica neurocirúrgica duas semanas após a alta para verificar a ferida, remover grampos e para acompanhamento pós-operatório de rotina.

3. Outros Procedimentos

Tomografia por emissão de pósitrons beta-amilóide (PET). As varreduras de PET com beta-amilóide serão usadas para estimar a carga de amiloide no cérebro dos pacientes e para investigar se o DBS tem impacto nesse processo. Flutemetamol (GE Healthcare) é um radiotraçador amiloide PET aprovado pela Health Canada para uso em pesquisa. As varreduras de PET serão realizadas em um scanner Siemens HRRT. Durante a captação do radiofármaco, os pacientes serão mantidos em uma sala silenciosa e pouco iluminada, com os olhos abertos e os ouvidos desobstruídos. Noventa minutos após uma injeção de 5mCi ± 10% do radiofármaco, os pacientes serão posicionados no scanner e uma varredura de emissão de 20 minutos será obtida, seguida de uma varredura de transmissão.

Punção Lombar (PL) para análise de proteínas. O procedimento é feito com o paciente deitado de lado. A pele é lavada com solução esterilizante; 3 ml de anestésico local são injetados na pele e no tecido subcutâneo no nível 4/5 lombar. 6 ml de LCR são retirados e distribuídos em alíquotas. As amostras são imediatamente congeladas e armazenadas a -80C. Os níveis de Tau, fosfoTau e beta-amilóide no LCR são determinados por análise de proteína padrão. A análise será realizada de acordo com as diretrizes da Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Estudos de descoberta de dose de estimulação. Nas visitas do paciente, o DBS será programado para testar os efeitos de várias configurações de estímulo no desempenho da memória. As sessões de teste durarão até 2,5 horas ou menos se o paciente ficar cansado. As configurações serão ajustadas para garantir que os pacientes não sintam ou experimentem efeitos adversos. A frequência cardíaca será monitorada durante a programação. Os pacientes serão solicitados a realizar uma tarefa de memória em cada uma das configurações testadas para determinar a configuração ideal durante as visitas subsequentes. Esta configuração permanecerá estável até a próxima visita, quando as configurações serão novamente avaliadas e poderão ser alteradas. Para as tarefas de memória, os pacientes visualizarão estímulos (por exemplo, objetos, rostos, cenas, palavras) e serão solicitados a lembrar dos estímulos. Cada teste durará aproximadamente 5-10 minutos.