Diepe hersenstimulatie bij de ziekte van Alzheimer: biomarkers en dosisoptimalisatie

Achtergrond/grondgedachte:

Ondanks jaren van erkenning en pogingen tot behandeling, blijft de ziekte van Alzheimer (AD) een alomtegenwoordige en uitdagende aandoening, met een onverbiddelijke progressie tot ernstige invaliditeit en overlijden zodra de diagnose is gesteld. De laatste pogingen tot farmacologie hebben op zijn best zeer bescheiden resultaten opgeleverd. Er bestaat daarom geen behandeling voor AD die de progressie aanzienlijk vertraagt ​​en het metabole milieu van AD-hersenen verandert.

We hebben 's werelds eerste fase I veiligheids- en haalbaarheidsonderzoek naar diepe hersenstimulatie (DBS) voor de vroege ziekte van Alzheimer en het eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II-onderzoek naar DBS in dezelfde populatie uitgevoerd en gepubliceerd. Deze onderzoeken hadden de volgende drie doelstellingen: 1) het vaststellen van de veiligheid van DBS bij AD, 2) het bestuderen van de mogelijke vertraging van cognitieve achteruitgang bij AD, en 3) het bestuderen van de relatie tussen focale hersenstimulatie en metabole veranderingen in regio's waarvan bekend is dat ze getroffen zijn door AD neurodegeneratie.

Met deze achtergrond willen we nu onze DBS voor AD-onderzoeken voortzetten en uitbreiden. De grondgedachte van de momenteel voorgestelde studie is om de patiëntselectie en stimulatieparameterdosis voor DBS voor AD te optimaliseren. We zullen de effecten van DBS meten op de amyloïdebelasting van de hersenen, op cerebrospinale vloeistof (CSF) Alzheimer-eiwitmetabolieten en we zullen verschillende stimulatieparameterinstellingen screenen op hun acute effecten op de geheugenfunctie. De laatste zal worden gebruikt in een poging om de optimale stimulatiedosis te definiëren.

Het belang van deze studie is tweeledig: 1) een mogelijke demonstratie dat DBS de hersenpathologie bij AD direct kan beïnvloeden, zoals gemeten door amyloïde beeldvorming en CSF-eiwitveranderingen, waardoor een werkingsmechanisme wordt geboden voor de klinische effecten ervan, en 2) de eerste studie om empirisch te bepalen, met behulp van een geheugentaak, de optimale stimulatieparameters voor DBS-patiënten om de geheugenfunctie te verbeteren.

Studie Doelstellingen:

1. Invloed van DBS op AD-pathologie

   Vroege resultaten suggereren dat DBS cognitieve en geheugenfuncties kan beïnvloeden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium. Het is echter niet duidelijk of DBS rechtstreeks invloed kan hebben op pathologie bij AD, zoals CSF-eiwitbiomarkers en amyloïde plaque-belasting in de hersenen. Het doel van deze studie is het analyseren van CSF en de belasting van hersenplaque voorafgaand aan en na de operatie om te bepalen of DBS de pathologie van het centrale zenuwstelsel geassocieerd met AD beïnvloedt.

2. Dosis optimalisatie

Momenteel wordt de optimale stimulatiedosis geselecteerd voor patiënten met niet-motorische aandoeningen (d.w.z. ziekte van Alzheimer, depressie, obsessief-compulsieve stoornis) wordt grotendeels willekeurig uitgevoerd en leent veel van instellingen die worden gebruikt bij motorische aandoeningen (d.w.z. ziekte van Parkinson, tremor). Het doel van deze studie is om een ​​klinisch zinvolle dosisoptimalisatietest op te zetten die de prestaties van de patiënt op een experimentele geheugentaak zal gebruiken om de optimale stimulatie-instellingen te bepalen.

Studie hypothesen:

Ons onderzoek heeft de volgende verkennende hypothesen:

i. DBS kan leiden tot veranderingen in CSF-biomarkers van AD-pathologie, waaronder tau, gefosforyleerd tau en beta-amyloïde, consistent met plaqueklaring ii. DBS kan leiden tot vermindering van de plaquebelasting, aangetoond door amyloïde PET-beeldvorming iii. De optimale dosis hersenstimulatie, die de voordelen maximaliseert en bijwerkingen minimaliseert, kan worden geselecteerd met behulp van een acute geheugentaak die in de postoperatieve periode wordt uitgevoerd.

Ontwerp en methodologie:

Dit is een open-label, prospectief onderzoek dat is ontworpen om de invloed van DBS op AD-hersenpathologie te meten en om de selectie van stimulatieparameters na de operatie te optimaliseren. Twaalf (12) patiënten zullen worden ingeschreven en geopereerd en op een open-label manier worden gevolgd. Alle vakken worden gevolgd tot een gemeenschappelijke sluitingsdatum, namelijk op het moment dat het laatst ingeschreven vak gedurende 12 maanden wordt gevolgd.

Selectie en inschrijving van patiënten:

1. Voorbehandelingsprocedures

   Het schema voor de afzonderlijke onderwerpen wordt hieronder in tabelvorm weergegeven en wordt in figuur 1 weergegeven als een stroomschema. Deze studie is verdeeld in vier fasen: screening, basislijn, operatie en on-stimulatie. Alle patiënten zullen worden geworven via de geheugenkliniek in het Toronto Western Hospital en lokale advertenties. Patiënten die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria zullen worden benaderd voor deelname. Er zullen twee verschillende perioden van geïnformeerde toestemming zijn in deze studie: de eerste, om onderzoeksonderzoekers in staat te stellen patiënten te screenen voor opname in de studie, en de tweede, om patiënten formeel in te schrijven voor de studie. Figuur 1 schetst het proces dat zal plaatsvinden voor geïdentificeerde patiënten en het geschatte aantal individuele proefpersonen in elke fase.

   Zodra de patiënten zijn geïdentificeerd door de onderzoeksneuroloog, wordt toestemming voor de screening verkregen. Deze toestemming geeft toegang tot de eerste fase van het onderzoek aan en geeft aan dat de patiënt voldoet aan de opname-/uitsluitingscriteria. Tijdens het screeningsbezoek ondergaan patiënten een medische geschiedenis en algemeen lichamelijk onderzoek, medicatiescreening, elektrocardiogram, relevant preoperatief bloedonderzoek, neuropsychologische tests en psychiatrische screening: de Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR)-schaal, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), die zullen worden gebruikt om deelnemers te classificeren op inclusie/ uitsluitingscriteria. Zodra de screening is voltooid, zullen de patiënten door het onderzoeksteam worden besproken om te bepalen of ze moeten doorgaan met het onderzoek en doorgaan naar het basisstadium.

   Voor de basislijnfase is een aanvullende geïnformeerde toestemming vereist, aangezien deze fase de toegang tot de formele proef aangeeft. Baseline-onderzoeken beginnen binnen 2 maanden na ondertekening van baseline-toestemming en kunnen plaatsvinden binnen 1 dag na de operatie ("implantatie"). Baseline-onderzoeken omvatten alle tests en onderzoeken die tijdens de screening zijn uitgevoerd (behalve het ECG), met toevoeging van: de Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), de Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI en Amyloid PET) en een lumbaalpunctie (LP) voor AD-eiwitmarkers. Deelnemers zullen ook acute experimentele geheugentaken uitvoeren die zullen worden gebruikt in de 'doseer'-fase, om hen vertrouwd te maken met de procedure. Voor deze geheugentaken zullen patiënten stimuli bekijken (bijvoorbeeld objecten, gezichten, scènes, woorden) en vervolgens worden gevraagd om ze te onthouden. Bovendien zal in dit stadium een ​​experimentele visuele associatieve herkenningstaak worden geïntroduceerd, een vereenvoudigde versie van de taak die cruciaal was bij het identificeren van geheugenspecifieke effecten in het geval van een schildwacht (Hamani et al 2008).

   Zodra alle basisonderzoeken zijn voltooid, worden patiënten ingepland voor chirurgie en implantatie.

2. Behandelingsprocedures - DBS-operatie

   DBS-chirurgie zal worden uitgevoerd zoals routinematig wordt gedaan en is uitgevoerd bij de vorige 18 patiënten met AD in ons centrum. Patiënten arriveren op de ochtend van de operatie op de afdeling medische beeldvorming van het Toronto Western Hospital. Ze krijgen een klein deel van hun hoofd kaalgeschoren en krijgen dan een stereotactisch frame dat direct op hun schedel wordt bevestigd, na infiltratie met lokale anesthesie. Met het frame kunnen nauwkeurige coördinaten worden verkregen, zodat diepe hersenstructuren kunnen worden gericht met geïmplanteerde elektroden. De patiënt ondergaat dan een MRI-scan (voor chirurgische planning) met het frame op zijn plaats, gevolgd door transport rechtstreeks naar de operatiekamer. Het anesthesieteam zal een intraveneuze lijn inbrengen, gevolgd door inductie en initiatie van algemene anesthesie (GA). De hele casus, inclusief de implantatie van de elektroden en de implantatie van de pulsgenerator, gebeurt onder algemene verdoving terwijl de patiënt volledig slaapt. In de operatiekamer wordt het hoofd van de patiënt via het frame vastgemaakt aan de operatietafel en wordt de hoofdhuid geïnfiltreerd met extra plaatselijke verdoving. Er wordt een huidincisie gemaakt en er worden twee boorgaten met een diameter van 2,5 mm door de schedel geboord. Er zal een DBS-elektrode worden afgeleverd op het fornix-doel, zoals geïdentificeerd op de MRI-scan die eerder in de ochtend is verkregen. De patiënt wordt gedurende de hele casus gevolgd. Eenmaal geïmplanteerd, begint de tweede fase van de operatie (ongeveer 30 min) waarbij de elektroden worden aangesloten op een batterij die onder het rechter sleutelbeen is geplaatst. Terwijl de patiënt slaapt, worden de elektroden naar de batterij getunneld en aangesloten. Vervolgens worden zowel de hoofd- als de borstincisies gesloten en wordt de patiënt overgebracht naar de verkoeverkamer. Na de operatie wordt de patiënt voor herstel overgebracht naar de neurochirurgische afdeling. Op de eerste dag na de operatie ondergaan ze een MRI van hun hersenen om de locatie van de elektrode te bevestigen. Mochten de elektroden zich op een suboptimale locatie bevinden (bijv. dichtbij maar niet binnen het doel), krijgen patiënten verschillende opties aangeboden: heroperatie voor herpositionering van de geleidingsdraad, het systeem op zijn plaats laten en het apparaat aanzetten, het systeem op zijn plaats laten en het apparaat uit laten staan, of het systeem volledig verwijderen.

   Herstel na een operatie zou 1-2 dagen moeten duren en patiënten zullen op postoperatieve dag 2 naar huis worden ontslagen, met de stimulator in de uit-stand. Patiënten zullen twee weken na ontslag terugkeren naar de neurochirurgische kliniek om de wond te controleren, nietjes te verwijderen en voor routinematige postoperatieve follow-up.

3. Andere Procedures

Bèta-amyloïde positronemissietomografie (PET) scans. Beta-Amyloid PET-scans zullen worden gebruikt om de amyloïdebelasting in de hersenen van de patiënten in te schatten en te onderzoeken of DBS een impact heeft op dit proces. Flutemetamol (GE Healthcare) is een door de FDA goedgekeurde amyloïde PET-radiotracer die door Health Canada is goedgekeurd voor gebruik in onderzoek. PET-scans worden uitgevoerd op een Siemens HRRT-scanner. Tijdens de opname van radiotracers worden patiënten in een stille, slecht verlichte kamer gehouden, met open ogen en oren vrij. Negentig minuten na een 5mCi ± 10% radiotracer-injectie worden patiënten in de scanner geplaatst en wordt een emissiescan van 20 minuten verkregen, gevolgd door een transmissiescan.

Lumbale punctie (LP) voor eiwitanalyse. De procedure wordt uitgevoerd met patiënten die op hun zij liggen. De huid wordt gewassen met een steriliserende oplossing; 3 ml lokaal anestheticum wordt geïnjecteerd in de huid en het onderhuidse weefsel op lumbaal 4/5 niveau. 6 ml CSF wordt verwijderd en verdeeld in aliquots. De monsters worden onmiddellijk ingevroren en bewaard bij -80C. CSF-niveaus van Tau, fosfoTau en beta-amyloïde worden bepaald door middel van standaard eiwitanalyse. De analyse zal worden uitgevoerd volgens de Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) richtlijnen.

Stimulatiedosisonderzoeken. Tijdens de patiëntbezoeken wordt de DBS geprogrammeerd om de effecten van verschillende stimulusinstellingen op de geheugenprestaties te testen. Testsessies duren maximaal 2,5 uur of minder als de patiënt moe wordt. Instellingen worden aangepast om ervoor te zorgen dat de patiënten geen nadelige effecten voelen of ervaren. Tijdens het programmeren wordt de hartslag gecontroleerd. Patiënten wordt gevraagd een geheugentaak uit te voeren bij elk van de geteste instellingen om de optimale instelling tijdens volgende bezoeken te bepalen. Deze instelling blijft stabiel tot het volgende bezoek, waarna de instellingen opnieuw worden geëvalueerd en kunnen worden gewijzigd. Voor de geheugentaken zullen patiënten stimuli bekijken (bijvoorbeeld objecten, gezichten, scènes, woorden) en vervolgens worden gevraagd om de stimuli te onthouden. Elke test duurt ongeveer 5-10 minuten.