Syvä aivojen stimulaatio Alzheimerin taudissa: Biomarkkerit ja annoksen optimointi

Tausta/perustelut:

Huolimatta vuosien tunnustamisesta ja hoitoyrityksistä, Alzheimerin tauti (AD) on edelleen laajalle levinnyt ja haastava sairaus, joka etenee vääjäämättömästi vakavaan vammaisuuteen ja kuolemaan diagnoosin jälkeen. Viimeisimmät farmakologiset yritykset ovat tuottaneet parhaimmillaan hyvin vaatimattomia tuloksia. Siksi AD:lle ei ole olemassa hoitoa, joka hidastaisi merkittävästi sen etenemistä ja muuttaisi AD-aivojen metabolista ympäristöä.

Olemme suorittaneet ja julkaisseet maailman ensimmäisen vaiheen I turvallisuus- ja toteutettavuustutkimuksen syväaivostimulaatiosta (DBS) varhaisessa Alzheimerin taudissa ja ensimmäisen vaiheen II satunnaistetun, lumekontrolloidun DBS-tutkimuksen samassa populaatiossa. Näillä kokeilla on ollut seuraavat kolme tavoitetta: 1) selvittää DBS:n turvallisuus AD:ssa, 2) tutkia AD:n kognitiivisen heikkenemisen mahdollista hidastamista ja 3) tutkia fokaalisen aivostimulaation ja metabolisten muutosten välistä suhdetta alueilla, joihin tiedetään vaikuttavat. AD-hermoston rappeuma.

Tällä taustalla haluamme nyt jatkaa ja laajentaa AD-kokeilujamme. Tällä hetkellä ehdotetun tutkimuksen perusteena on optimoida potilaan valinta ja stimulaatioparametriannos DBS:lle AD:lle. Mittaamme DBS:n vaikutuksia aivojen amyloidikuormitukseen, aivo-selkäydinnesteen (CSF) Alzheimer-proteiinin metaboliitteihin ja seulomme eri stimulaatioparametrien akuutteja vaikutuksia muistitoimintoihin. Jälkimmäistä käytetään optimaalisen stimulaatioannoksen määrittämisessä.

Tämän tutkimuksen merkitys on kaksinkertainen: 1) mahdollinen osoitus siitä, että DBS voi suoraan vaikuttaa aivopatologiaan AD:ssa mitattuna amyloidikuvauksella ja CSF-proteiinin muutoksilla, mikä tarjoaa toimintamekanismin sen kliinisille vaikutuksille, ja 2) ensimmäinen tutkimus määrittää empiirisesti muistitehtävän avulla optimaaliset stimulaatioparametrit DBS-potilaille muistitoiminnan parantamiseksi.

Opintojen tavoitteet:

1. DBS:n vaikutus AD-patologiaan

   Varhaiset tulokset viittaavat siihen, että DBS voi vaikuttaa kognitiivisiin ja muistitoimintoihin potilailla, joilla on varhainen Alzheimerin tauti (AD). Ei kuitenkaan ole selvää, voiko DBS vaikuttaa suoraan AD:n patologiaan, kuten CSF-proteiinien biomarkkereihin ja amyloidiplakkikuormitukseen aivoissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on analysoida CSF- ja aivoplakkikuormitusta ennen leikkausta ja sen jälkeen sen määrittämiseksi, vaikuttaako DBS AD:hen liittyvään keskushermoston patologiaan.

2. Annoksen optimointi

Tällä hetkellä valitaan optimaalinen stimulaatioannos potilaille, joilla on ei-motorisia sairauksia (esim. Alzheimerin tauti, masennus, pakko-oireinen häiriö) suoritetaan suurelta osin mielivaltaisesti ja lainataan voimakkaasti motorisissa olosuhteissa (esim. Parkinsonin tauti, vapina). Tämän tutkimuksen tavoitteena on luoda kliinisesti merkityksellinen annoksen optimointitesti, joka käyttää potilaiden suorituskykyä kokeellisessa muistitehtävässä optimaalisten stimulaatioasetusten määrittämiseen.

Tutkimushypoteesit:

Tutkimuksemme sisältää seuraavat tutkiva hypoteesi:

i. DBS voi johtaa muutoksiin AD-patologian CSF-biomarkkereissa, mukaan lukien tau, fosforyloitu tau ja beeta-amyloidi, mikä on yhdenmukainen plakin puhdistuman kanssa ii. DBS voi johtaa plakin vähenemiseen, mikä osoitetaan amyloidi-PET-kuvauksella iii. Optimaalinen aivostimulaatioannos, joka maksimoi hyödyt ja minimoi haittatapahtumat, voidaan valita leikkauksen jälkeisellä akuutilla muistitehtävällä.

Suunnittelu ja menetelmät:

Tämä on avoin, prospektiivinen tutkimus, joka on suunniteltu mittaamaan DBS:n vaikutusta AD-aivopatologiaan ja optimoimaan stimulaatioparametrien valintaa leikkauksen jälkeen. Kaksitoista (12) potilasta otetaan mukaan ja leikataan, ja niitä seurataan avoimesti. Kaikkia aineita seurataan yhteiseen päättymispäivään, joka on ajankohtana, jolloin viimeistä ilmoittautunutta seurataan 12 kuukauden ajan.

Potilasvalinta ja ilmoittautuminen:

1. Esikäsittelymenettelyt

   Yksittäisten oppiaineiden aikataulu on esitetty alla taulukkomuodossa, ja se näkyy kuvassa 1 vuokaaviona. Tämä tutkimus on jaettu neljään vaiheeseen: seulonta, lähtötilanne, leikkaus ja on-stimulaatio. Kaikki potilaat rekrytoidaan Toronto Western Hospitalin muistiklinikan ja paikallisten ilmoitusten kautta. Potilaita, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, pyydetään osallistumaan. Tässä tutkimuksessa on kaksi erillistä tietoon perustuvan suostumuksen jaksoa: ensimmäinen, jotta tutkimustutkijat voivat seuloa potilaita tutkimukseen osallistumisen varalta, ja toinen, jolloin potilaat rekisteröidään muodollisesti tutkimukseen. Kuvassa 1 esitetään prosessi, joka tapahtuu tunnistetuille potilaille ja arvioitu yksittäisten koehenkilöiden lukumäärä kussakin vaiheessa.

   Kun tutkimuksen neurologi on tunnistanut potilaat, seulontaan hankitaan suostumus. Tämä suostumus ilmaisee pääsyn tutkimuksen ensimmäiseen vaiheeseen ja osoittaa, että potilas täyttää mukaanotto-/poissulkemiskriteerit. Seulontakäynnin aikana potilaille tehdään sairaushistoria ja yleinen fyysinen tarkastus, lääkitysseulonta, EKG, asiaankuuluva ennen leikkausta verikokeet, neuropsykologiset testit ja psykiatrinen seulonta: Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivinen alaasteikko (ADAS-Cog) kliininen dementialuokitus (CDR) asteikko, neuropsykiatrinen kartoitus (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), jota käytetään osallistujien luokitteluun mukaan lukien/ poissulkemiskriteerit. Kun seulonta on valmis, tutkimusryhmä keskustelee potilaista päättääkseen, pitäisikö heidän jatkaa koetta ja edetä perusvaiheeseen.

   Perusvaihe vaatii ylimääräisen tietoisen suostumuksen, koska tämä vaihe merkitsee viralliseen kokeeseen pääsyä. Perustutkimukset aloitetaan 2 kuukauden kuluessa perussuostumuksen allekirjoittamisesta, ja ne voivat tapahtua enintään 1 päivän sisällä leikkauksesta ("implantaatio"). Perustutkimukset sisältävät kaikki seulonnan aikana tehdyt testit ja tutkimukset (EKG:tä lukuun ottamatta), joihin on lisätty: Alzheimerin taudin yhteistoimintatutkimuksen toiminnot päivittäisen elämän inventaario 23 pisteen asteikko (ADCS-ADL23), Hopkinsin verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI ja Amyloid PET) sekä lumbaalpunktio (LP) AD-proteiinimarkkereille. Osallistujat suorittavat myös akuutteja kokeellisia muistitehtäviä, joita käytetään "annostelu"-vaiheessa, jotta he tutustuvat menettelyyn. Näissä muistitehtävissä potilaat näkevät ärsykkeitä (esim. esineitä, kasvoja, kohtauksia, sanoja) ja sitten heitä pyydetään muistamaan ne. Lisäksi tässä vaiheessa esitellään kokeellinen visuaalinen assosiatiivinen tunnistustehtävä, joka on yksinkertaistettu versio tehtävästä, joka oli kriittinen muistispesifisten vaikutusten tunnistamisessa sentinel-tapauksessa (Hamani et al 2008).

   Kun kaikki perustutkimukset on suoritettu, potilaat määrätään leikkaukseen ja implantaatioon.

2. Hoitotoimenpiteet - DBS-leikkaus

   DBS-leikkaus tehdään rutiininomaisesti ja se on tehty keskuksemme 18 aiemmalle AD-potilaalle. Potilaat saapuvat leikkausaamuna Toronton läntisen sairaalan lääketieteellisen kuvantamisosastolle. Heidän päänsä ajeltaan pieni osa, minkä jälkeen heillä on stereotaktinen kehys, joka kiinnitetään suoraan kalloon paikallispuudutuksen jälkeen. Kehyksen avulla saadaan tarkkoja koordinaatteja, jotta syvät aivorakenteet voidaan kohdistaa implantoiduilla elektrodeilla. Potilaalle tehdään sitten MRI-skannaus (kirurgista suunnittelua varten) rungon ollessa paikoillaan, minkä jälkeen hänet kuljetetaan suoraan leikkaussaliin. Anestesiaryhmä asettaa suonensisäisen linjan, jota seuraa yleisanestesian (GA) induktio ja aloitus. Koko tapaus, mukaan lukien elektrodin implantointi ja pulssigeneraattorin implantointi, tehdään yleisanestesiassa potilaan ollessa täysin unessa. Leikkaussalissa potilaan pää kiinnitetään rungon kautta leikkauspöytään ja päänahkaan tunkeutuu ylimääräistä paikallispuudutetta. Iholle tehdään viilto ja kallon läpi porataan kaksi halkaisijaltaan 2,5 mm pursereikää. DBS-elektrodi toimitetaan fornix-kohteeseen, joka on tunnistettu aikaisemmin aamulla tehdyssä MRI-skannauksessa. Potilasta seurataan koko tapauksen ajan. Implantoinnin jälkeen alkaa leikkauksen toinen vaihe (noin 30 min), jossa elektrodit liitetään oikean solisluun alle sijoitettuun akkuun. Kun potilas nukkuu, elektrodit tunneloidaan akkuun ja liitetään. Sekä pään että rintakehän viillot suljetaan ja potilas siirretään toipumishuoneeseen. Leikkauksen jälkeen potilas siirretään neurokirurgiselle osastolle toipumista varten. Ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä heille tehdään aivojen magneettikuvaus elektrodin sijainnin vahvistamiseksi. Pitäisikö elektrodien sijaita epäoptimaalisessa paikassa (esim. lähellä, mutta ei kohteen sisällä), potilaille tarjotaan useita vaihtoehtoja: uudelleenoperaatio johtimen vaihtamiseksi, järjestelmän jättäminen paikalleen ja laitteen käynnistäminen, järjestelmän jättäminen paikalleen ja laitteen pitäminen pois päältä tai järjestelmän poistaminen kokonaan.

   Leikkauksen jälkeinen toipuminen kestää 1-2 päivää, ja potilaat kotiutetaan leikkauksen jälkeisenä päivänä 2 stimulaattorin ollessa pois päältä. Potilaat palaavat neurokirurgiselle klinikalle kaksi viikkoa kotiutuksen jälkeen tarkastamaan haavan, poistamaan niitit ja suorittamaan rutiininomaisen leikkauksen jälkeisen seurannan.

3. Muut menettelyt

Beeta-amyloidipositroniemissiotomografia (PET). Beta-amyloidi-PET-skannauksia käytetään potilaiden aivojen amyloidikuorman arvioimiseen ja sen selvittämiseen, onko DBS:llä vaikutusta tähän prosessiin. Flutemetamol (GE Healthcare) on FDA:n hyväksymä amyloidi-PET-radiomerkkiaine, jonka Health Canada on hyväksynyt tutkimuskäyttöön. PET-skannaukset tehdään Siemensin HRRT-skannereilla. Radioaktiivisen merkkiaineen oton aikana potilaat pidetään hiljaisessa, hämärässä huoneessa silmät auki ja korvat auki. Yhdeksänkymmentä minuuttia 5 mCi ± 10 %:n radiomerkkiaineinjektion jälkeen potilaat asetetaan skanneriin ja suoritetaan 20 minuutin emissiokuvaus, jota seuraa lähetysskannaus.

Lannepunktio (LP) proteiinianalyysiin. Toimenpide suoritetaan potilaiden ollessa kyljellään. Iho pestään steriloivalla liuoksella; 3 ml paikallispuudutusainetta ruiskutetaan ihoon ja ihonalaiseen kudokseen lannerangan 4/5 tasolla. 6 ml CSF:ää poistetaan ja jaetaan eriin. Näytteet pakastetaan välittömästi ja säilytetään -80 C:ssa. Taun, fosfoTaun ja beeta-amyloidin CSF-tasot määritetään standardiproteiinianalyysillä. Analyysi suoritetaan Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiativen (ADNI) ohjeiden mukaisesti.

Stimulaatioannoksen löytämistutkimukset. Potilaskäynneillä DBS ohjelmoidaan testaamaan erilaisten ärsykeasetusten vaikutuksia muistin suorituskykyyn. Testausistunnot kestävät jopa 2,5 tuntia tai vähemmän, jos potilas väsyy. Asetukset säädetään siten, että potilaat eivät tunne tai koe haittavaikutuksia. Sykettä seurataan ohjelmoinnin aikana. Potilaita pyydetään suorittamaan muistitehtävä jokaisessa testatussa asetuksessa optimaalisen asetuksen määrittämiseksi seuraavien käyntien aikana. Tämä asetus pysyy vakaana seuraavaan käyntiin asti, jolloin asetukset arvioidaan uudelleen ja niitä voidaan muuttaa. Muistitehtävissä potilaat näkevät ärsykkeitä (esim. esineitä, kasvoja, kohtauksia, sanoja) ja sitten heitä pyydetään muistamaan ärsykkeet. Jokainen testi kestää noin 5-10 minuuttia.